Distinctive properties of the prion protein in the brain and retina in the amyloidosis associated with the PRNP F198S Mutation. *

Stellen Sie sich vor, Ihr Gehirn wäre eine geschäftige Stadt, und in jedem Gebäude arbeiten winzige, lebensnotwendige Arbeiter namens Proteine. Diese Arbeiter halten die Stadt am Laufen, aber manchmal, aufgrund eines Fehlers in ihrem Bedienungshandbuch (einer Genmutation), werden sie verwirrt. Anstatt ihre Aufgaben zu erfüllen, falten sie sich in die falsche Form, kleben zusammen und bilden klebrige, nutzlose Klumpen. Dies ist die Geschichte der Prionenerkrankungen, einer seltenen und beängstigenden Gruppe von Zuständen, bei denen sich diese falsch gefalteten Proteine wie ein schlechtes Gerücht verbreiten und gesundes Gewebe in einen Schwamm voller Löcher verwandeln. Eine spezifische Art dieser Krankheit, genannt Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS), wird durch einen winzigen Tippfehler im genetischen Code an Position 198 verursacht.

Wissenschaftler wissen schon lange, dass dieses klebrige Chaos im Gehirn stattfindet und zu Gedächtnisverlust und Bewegungsproblemen führt. Aber das Auge ist tatsächlich Teil des Gehirns, verpackt in ein kleines Paket an der Vorderseite Ihres Gesichts. Es ist wie ein Fenster in die Stadt. Wenn die Stadt eine Proteinkrise erlebt, sollte das Fenster dann nicht dasselbe Chaos zeigen? Das ist die große Frage. Forscher wollten wissen, ob die „klebrigen Klumpen“ im Auge genau wie die im Gehirn aussehen oder ob das Auge seine eigene, einzigartige Art hat, mit dieser Katastrophe umzugehen. Das Verständnis dessen könnte uns helfen zu sehen, ob das Auge als Frühwarnsystem für diese Krankheiten genutzt werden kann oder ob das Auge und das Gehirn das Problem auf völlig unterschiedliche Weise bekämpfen.

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Die Geschichte zweier Städte: Gehirn vs. Auge

In dieser Studie beschlossen ein Team von Wissenschaftlern der Indiana University und der National Institutes of Health, einen genaueren Blick auf die „klebrigen Klumpen“ sowohl in den Gehirnen als auch in den Augen von Menschen zu werfen, die an einer spezifischen Form von GSS verursacht durch die F198S-Mutation verstorben sind. Sie behandelten das Gehirn und die Retina (die lichtempfindliche Schicht an der Rückseite des Auges) wie zwei verschiedene Stadtviertel in derselben Stadt, um zu sehen, wie sich die Protein-Katastrophe in jedem von ihnen abspielte.

Das Gehirn: Eine Stadt voller klebriger Kerne
In den Gehirnen dieser Patienten war die Geschichte genau das, was Wissenschaftler erwartet hatten. Die falsch gefalteten Proteine sammelten sich zu massiven, schwer aufzubrechenden Klumpen, den sogenannten Plaques. Wenn man diese Plaques unter einem speziellen Licht betrachtete, leuchteten sie wie Neonreklamen. Dieses Leuchten entsteht, weil die Proteine eine starre, kristallähnliche Struktur gebildet hatten, die man „Amyloid“ nennt. In diesen leuchtenden Kernen waren die Proteine von der natürlichen Reinigungstrupp des Körpers in winzige, 8-Kilodalton (kDa)-Fragmente zerschnitten worden. Diese Fragmente waren die Bausteine des Amyloids und sie waren überall; sie wirkten wie das Betonfundament eines schlechten Gebäudes.

Das Auge: Ein ruhiges Viertel mit Perlen, nicht mit Kernen
Doch als die Wissenschaftler die Retina betrachteten, änderte sich die Geschichte komplett. Anstatt der riesigen, leuchtenden Neon-Plaques, die im Gehamilan gesehen wurden, hatte das Auge etwas viel Merkwürdigeres: winzige, perlenartige Proteinkluster. Diese Perlen wurden nur in einer ganz bestimmten Schicht der Retina gefunden, der äußeren plexiformen Schicht (OPL), dort wo die lichtempfindlichen Zellen des Auges mit der nächsten Zellschicht kommunizieren.

Hier kommt die Wendung: Diese Perlen leuchteten nicht. Wenn die Wissenschaftler ihr spezielles Licht auf sie richteten, blieben sie dunkel. Das bedeutete, dass sie kein Amyloid waren. Sie besaßen nicht diese starre, kristallähnliche Struktur. Zudem konnten sie die winzigen 8-kDa-Fragmente, die das Markenzeichen des Amyloids im Gehirn waren, im Auge nicht finden. Die Perlen im Auge bestanden aus vollständigen Proteinen, nicht aus den zerschnittenen Stücken.

Der „Seeding“-Test: Wer ist der bessere Verbreiter?
Um zu sehen, wie ansteckend diese Proteinklumpen waren, verwendeten die Forscher einen Test namens RT-QuIC. Stellen Sie sich diesen Test als einen „Schneeballkampf“ vor. Sie nehmen ein winziges Stück des Proteinklumpens und werfen es in einen Eimer mit gesunden Proteinen. Wenn der Klumpen ein guter „Keim“ (Seed) ist, wird er die gesunden Proteine dazu bringen, sich falsch zu falten und sich dem Kampf anzuschließen, was eine massive Schneeballlawine auslöst.

Die Ergebnisse zeigten einen klaren Unterschied in der „Schneeball-Kraft“. Die Gehirnklumpen waren erbitterte Kämpfer; selbst wenn die Wissenschaftler die Gehirnprobe eine Million Mal verdünnten (10⁻⁶), begann der Schneeballkampf immer noch. Die Augenperlen hingegen waren viel schwächer. Sie konnten einen Kampf nur starten, wenn die Probe hundertmal (10⁻²) verdünnt wurde. Als man versuchte, sie eine Million Mal zu verdünnen, gaben die Augenperlen auf und taten gar nichts. Dies deutet darauf hin, dass die Proteinklumpen im Auge viel weniger „ansteckend“ oder „keimend“ sind als die im Gehirn.

Das Rätsel der fehlenden Schere
Eine der faszinierendsten Entdeckungen betraf die Frage, wie die Proteine zerschnitten wurden. Im Gehirn besitzt der Körper natürlich ein Paar „Scheren“ (ein Enzym), das das Protein in jene winzigen 8-kDa-Fragmente schneidet, welche dann die Amyloidkerne bilden. Dem Auge hingegen schienen diese Scheren zu fehlen. Die 8-kDa-Fragmente waren im natürlichen Zustand des Auges völlig abwesend.

Aber hier ist der Clou: Als die Wissenschaftler das Augengewebe im Labor untersuchten und es mit einer chemischen „Schere“ (Proteinase K) zum Schneiden zwangen, tauchten die 8-kDa-Fragmente plötzlich auf. Dies deutet darauf hin, dass das Auge diese Fragmente zwar herstellen kann, aber einfach nicht über die richtigen Werkzeuge verfügt, um dies auf natürliche Weise zu tun. Es ist wie eine Küche, die alle Zutaten für einen Kuchen hat, aber den Ofen vermisst; man kann den Kuchen erst backen, wenn man einen Ofen von außen herbeischafft.

Der Unterschied in der Zuckerbeschichtung
Die Wissenschaftler bemerkten auch, dass die Proteine im Auge eine andere „Zuckerbeschichtung“ (Glykosylierung) trugen als die im Gehirn. Die Proteine im Auge hatten ein einzigartiges, komplexes Zuckermuster, das die Gehirnproteine nicht hatten. Dies deutet darauf hin, dass die Umgebung des Auges das Protein so verändert, dass es sich nicht in die harten, amyloidartigen Klumpen verwandelt, die im Gehirn zu sehen sind.

Was bedeutet das?
Die Studie kommt zu dem Schluss, dass das Gehirn und das Auge zwar beide Teil des zentralen Nervensystems sind, aber die Protein-Katastrophe auf sehr unterschiedliche Weise bewältigen. Das Gehirn verwandelt das Protein in harte, leuchtende Amyloidkerne, die hochgradig ansteckend sind. Das Auge hingegen hält das Protein in einer weicheren, nicht-amyloiden, perlenartigen Form, die weniger ansteckend ist und die spezifischen zerschnittenen Fragmente vermissen lässt, die im Gehirn zu finden sind.

Die Autoren legen nahe, dass dieser Unterschied darauf zurückzuführen sein könnte, dass das Auge und das Gehirn über unterschiedliche „Reinigungstrupps“ oder unterschiedliche chemische Umgebungen verfügen. Sie merken auch an, dass wir zwar wissen, dass das Auge diese Perlen besitzt, aber noch nicht wissen, ob sie Sehstörungen verursachen oder ob das Auge nur ein passiver Zuschauer ist. Die Studie öffnet die Tür zu der Frage, ob wir das Auge nutzen können, um zu verstehen, wie es dem Gehirn geht, aber für den Moment zeigt sie uns, dass das Auge nicht einfach eine kleinere Version des Gehirns ist – es ist ein völlig anderes Viertel mit seinen eigenen Regeln.