Sex differences in DNA methylation in autism spectrum disorder: an epigenome-wide association study

Stellen Sie sich vor, Ihr Körper wäre eine riesige, geschäftige Stadt. Die DNA in Ihren Zellen ist der meisterhafte Bauplan, der ursprüngliche architektonische Entwurf, der jedem Gebäude sagt, wie es auszusehen und zu funktionieren hat. Aber eine Stadt besteht nicht nur aus Bauplänen; es gibt auch die Bauarbeiter, die Ampeln und die Schilder, die den Arbeitern sagen, wann sie bauen, wann sie aufhören und was sie priorisieren sollen. Hier kommt die Epigenetik ins Spiel. Betrachten Sie die Epigenetik als die Klebezettel und Textmarker, die auf die Baupläne geklebt werden. Sie ändern nicht die Worte auf der Seite, aber sie sagen der Zelle, welche Anweisungen sie befolgen und welche sie ignorieren soll. Eine der häufigsten Arten, wie Zellen diese „Klebezettel“ verwenden, ist die DNA-Methylierung. Man kann sich dies als eine winzige chemische Kappe vorstellen, die auf bestimmte Buchstaben des DNA-Codes gesetzt wird. Wenn eine Kappe auf einem Buchstaben sitzt, kann die Anweisung stummgeschaltet werden; wenn sie weg ist, kann die Anweisung laut und deutlich sein.

Betrachten Sie nun die Autismus-Spektrum-Störung (ASS). Es ist eine komplexe Erkrankung, die beeinflusst, wie Menschen kommunizieren und mit der Welt interagieren. Lange Zeit bemerkten Wissenschaftler ein seltsames Muster: Autismus tritt bei Jungen viel häufiger auf als bei Mädchen – etwa zwei- bis viermal so oft. Es ist wie ein Rätsel, bei dem die Hinweise verstreut sind und das „Warum“ hinter dem Geschlechterunterschied schwer zu fassen war. Liegt es nur an den Bauplänen (Genetik)? Oder werden die Klebezettel (Epigenetik) auf den Bauplänen von Jungen und Mädchen unterschiedlich platend? Diese Frage ist entscheidend, denn das Verständnis des „Wie“ könnte uns helfen, das „Warum“ hinter den Unterschieden zu verstehen, wie Autismus jeden Menschen beeinflusst.

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Das Rätsel der Klebezettel: Eine Studie über Jungen, Mädchen und Autismus

In dieser Studie beschloss ein Forscherteam, die „Klebezettel“ auf der DNA von Kindern mit Autismus zu untersuchen, um zu sehen, ob sie ein Muster finden können, das den Unterschied zwischen Jungen und Mädchen erklärt. Sie sammelten eine Gruppe von 95 Kindern mit einer Autismus-Diagnose (48 Jungen und 47 Mädchen) und verglichen sie mit einer Gruppe von 49 Kindern ohne Autismus. Um dies zu tun, verwendeten sie einen hochtechnologischen Scanner namens Infinium MethylationEPIC BeadChip. Sie können sich diesen Scanner als eine superpräzise Lupe vorstellen, die über 845.000 spezifische Stellen auf der DNA überprüft, um zu sehen, ob die „Kappen“ (Methylierung) vorhanden sind oder fehlen.

Was sie fanden: Die „Aus“-Schalter
Als die Forscher die Autismus-Gruppe mit der Kontrollgruppe verglichen, fanden sie etwas Interessantes heraus. Sie identifizierten sieben spezifische Stellen auf der DNA, an denen die „Klebezettel“ signifikant unterschiedlich waren. Bei den Kindern mit Autismus befanden sich an diesen Stellen weniger Kappen als bei den Kindern ohne Autismus. Es war, als wären die Anweisungen an diesen sieben Positionen „unbedeckt“ gelassen worden und vielleicht zu laut oder zu aktiv.

Die bedeutendste Stelle, die sie fanden, lag auf einem Gen namens ZFYVE21. Andere Stellen befanden sich auf Genen wie EPS8, C10orf11, ELL und MTRNR2L3. Viele dieser Gene sind bereits dafür bekannt, wie Gehirnzellen sich verbinden und miteinander kommunizieren. Die Forscher betrachteten auch das große Ganze und fanden heraus, dass die Gene mit diesen unbedeckten Stellen stark in die „multizelluläre organismische Signalübertragung“ involviert waren. Auf einfachem Deutsch ausgedrückt bedeutet dies, dass die Zellen Schwierigkeiten hatten, Nachrichten zu senden oder zu empfangen, was ein wenig wie eine Stadt ist, in der die Telefonleitungen kreuz und quer verlaufen und die Ampeln wahllos blinken.

Der Geschlechterunterschied: Jungen vs. Mädchen
Hier wird die Geschichte etwas nuancierter. Die Forscher wollten wissen, ob die „Klebezettel“ für Jungen und Mädchen unterschiedlich sind. Sie spalteten die Daten auf und untersuchten die Jungen mit Autismus separat von den Mädchen mit Autismus.

• Die große Überraschung: Sie fanden keinen einzelnen Punkt, der nur für die Jungen oder nur für die Mädchen im Vergleich zu ihren nicht-autistischen Altersgenossen statistisch signifikant war. Die Stichprobengröße war etwas zu klein, um einen „rauchenden Colt“ für jedes Geschlecht einzeln zu finden.
• Der subtile Hinweis: Als sie jedoch das Gesamtbild betrachteten, bemerkten sie, dass die Jungen mit Autismus im Vergleich zu den Mädchen mit Autismus niedrigere Methylierungswerte aufwiesen. Es war, als hätte die DNA der Jungen insgesamt weniger Klebezettel, was mehr Anweisungen ungeschützt ließ.
• Die Pfade: Als sie die biologischen Pfade analysierten, zeigten die Jungen Veränderungen im Zusammenhang mit Insulin und zellulärer Signalübertragung, während die Mädchen Veränderungen im Zusammenhang mit Zellverbindungen (wie Zellen aneinanderhaften) zeigten. Dies deutet darauf hin, dass, obwohl die spezifischen „Klebezettel“ vielleicht nicht dieselben sind, die biologischen Systeme, die sie beeinflussen, für jedes Geschlecht unterschiedlich sein könnten.

Die Altersuhr: Ein Märchen von zwei Telomeren
Die Forscher überprüften auch etwas, das man eine „biologische Uhr“ nennt. Stellen Sie sich vor, Ihre DNA besitzt eine kleine Sanduhr, die misst, wie „alt“ sich Ihre Zellen fühlen, basierend darauf, wie lang ihre schützenden Kappen (Telomere) sind. Kürzere Kappen bedeuten meist, dass die Zellen stärker abgenutzt sind.

Sie fanden einen faszinierenden Unterschied zwischen den Jungen und Mädchen mit Autismus. Die Jungen mit Autismus hatten kürzere Telomere als die Mädchen mit Autismus. Dies deutet darauf hin, dass sich die Zellen der Jelen biologisch gesehen etwas „älter“ oder gestresster fühlen könnten als die der Mädchen. Interessanterweise wurde dieser Unterschied bei den Kindern ohne Autismus nicht beobachtet, was darauf hindeutet, dass dieser spezifische Verschleiß mit der Autismus-Erkrankung bei Jungen verknüpft sein könnte.

Was sie nicht fanden
Es ist wichtig zu wissen, was diese Studie nicht gefunden hat. Sie fanden kein einzelnes „Autismus-Gen“, das bei allen defekt war. Sie fanden auch nicht heraus, dass die biologischen Altersuhren (wie die Levine-Uhr) für die gesamte Gruppe der Kinder mit Autismus schneller oder langsamer liefen als für die Kontrollgruppe. Die Veränderungen waren subtiler und spezifisch für die Geschlechterunterschiede in der Telomerlänge.

Das Fazente (The Bottom Line)
Diese Studie legt nahe, dass die DNA-Methylierung – die Art und Weise, wie Zellen ihre Anweisungen verwalten – eine Rolle bei Autismus spielt, und dass dies für Jungen eine andere Rolle spielen könnte als für Mädchen. Die Jungen mit Autismus schienen eine „offenere“ DNA-Landschaft (weniger Methylierung) und kürzere Telomere zu haben, was auf eine andere biologische Geschichte hindeutet als bei den Mädchen. Während die Forscher das gesamte Rätsel nicht gelöst haben, haben sie einen neuen Satz an Hinweisen geliefert: Die „Klebezettel“ auf der DNA sind unterschiedlich, und diese Unterschiede könnten helfen zu erklären, warum Autismus bei Jungen und Mädchen unterschiedlich aussieht und sich unterschiedlich anfühlt.

Die Forscher sind vorsichtig zu betonen, dass diese Ergebnisse ein Hinweis sind und kein endgültiger Beweis; es sind weitere Studien erforderlich. Aber indem sie die epigenetischen „Klebezettel“ betrachteten, haben sie eine neue Tür zum Verständnis der komplexen, geschlechtsspezifischen Welt des Autismus geöffnet.