Empirical substitution models of SARS-CoV-2 protein evolution for phylogenetic inference
Diese Studie entwickelt und validiert neuartige empirische Substitutionsmodelle speziell für SARS-CoV-2-Proteine und zeigt auf, dass diese im Vergleich zu bestehenden Generalistenmodellen genauere phylogenetische Inferenzen und biologisch realistischere evolutionäre Vorhersagen liefern.
Originalarbeit lizenziert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dies ist eine KI-generierte Erklärung eines Preprints, das nicht peer-reviewed wurde. Dies ist kein medizinischer Rat. Treffen Sie keine Gesundheitsentscheidungen auf Grundlage dieses Inhalts. Vollständigen Haftungsausschluss lesen
Stellen Sie sich vor, Sie versuchen, die Familiengeschichte eines sehr berühmten, sehr beschäftigten Prominenten zu verfolgen. Um dies zu tun, benötigen Sie ein Regelwerk, das Ihnen sagt, wie wahrscheinlich es ist, dass sich ein Familienmitglied im Laufe der Zeit in ein anderes verwandelt. In der Welt der Biologie wird dieses Regelwerk als „Substitutionsmodell“ bezeichnet. Wissenschaftler nutzen diese Modelle, um Stammbäume (Phylogenien) für Viren, Tiere und Pflanzen zu erstellen. Das Ziel ist es herauszufinden, wer mit wem verwandt ist und wie sie sich im Laufe der Zeit verändert haben. Die meisten Regelbücher, die es derzeit gibt, sind jedoch „Generalisten“ – sie funktionieren für viele verschiedene Arten von Proteinen ganz ordentlich, vergleichbar mit einem generischen „Kochbuch“, das versucht, alles von der Tortenbackerei bis zum Grillen eines Steaks abzudecken. Das Problem ist, dass verschiedene Proteine sehr spezifische Aufgaben und Regeln haben. Ein Protein, das als Motor eines Virus fungiert (eine Protease), hat andere Regeln als ein Protein, das als Schlüssel des Virus dient, um eine Zelle aufzuschließen (das Spike-Protein). Wenn Sie ein generisches Regelbuch für eine spezifische Aufgabe verwenden, könnte Ihr Stammbaum etwas wackelig und ungenau aussehen. Dies gilt insbesondere für SARS-CoV-2, das Virus, das COVID-19 verursacht, welches sich rasant entwickelt hat und die Welt verändert hat. Bis jetzt hatten Wissenschaftler kein maßgeschneidertes Regelbuch speziell für die Proteine dieses Virus, was bedeutete, dass sie versuchten, einen quadratischen Klotz in ein rundes Loch zu pressen.
In dieser Studie haben die Forscher beschlossen, ihre eigenen, maßgeschneiderten Regelbücher speziell für SARS-CoV-2 zu schreiben. Sie untersuchten tausende echte Virussequenzen, um genau zu sehen, wie die Aminosäuren (die Bausteine von Proteinen) die Plätze innerhalb des Hauptproteases des Virus, seiner Papain-ähnlichen Protease, seines Spike-Proteins und des gesamten Viruspakets tauschten. Stellen Sie sich das wie das Beobachten einer massiven, Echtzeit-Tanzfläche des Virus vor, um zu sehen, welche Tänzer tatsächlich die Partner wechseln und welche an ihrem Platz bleiben. Sie fanden heraus, dass das Virus seine eigenen einzigartigen Tanzschritte hat, die generische Regelbücher einfach übersehen haben. Zum Beispiel entdeckten sie, dass in den Proteasen des Virus (den Enzymen, die andere Proteine zerschneiden) bestimmte Wechsel sehr selten vorkommen, weil die Struktur so eng und fragil ist, während das Spike-Protein viel flexibler ist und wildere Veränderungen zulässt, insbesondere jene, die dem Virus helfen, sich vor unserem Immunsystem zu verstecken.
Das Team testete diese neuen, maßgeschneiderten Regelbücher dann gegen die alten, generischen Modelle. Dies taten sie auf zwei Arten. Erstens prüften sie, welches Regelbuch die gesammelten Realdaten am besten erklären konnte, wie ein Detektiv, der prüft, welche Theorie am besten zu den Hinweisen passt. Ihre maßgeschneiderten Modelle gewannen fast jedes Mal und zeigten damit, dass sie wesentlich besser beschreiben, wie sich dieses spezifische Virus entwickelt. Zweitens führten sie Computersimulationen durch, bei denen sie das Virus unter Verwendung ihrer neuen Regeln gegenüber den alten Regeln in die Zukunft evolvieren ließen. Sie überprüften die „Faltungstabilität“ der daraus resultierenden Proteine – stellen Sie sich vor, Sie prüfen, ob ein aus Papier gefalteter Kranich, der nach den neuen Regeln erstellt wurde, immer noch seine Form behält, während derjenige, der nach den alten Regeln erstellt wurde, auseinanderfällt oder zu steif wird. Die Proteine, die unter Verwendung der neuen SARS-CoV-2-spezifischen Modelle evolvierten, behielten ihre Form viel realistischer bei und sahen den echten Virusproteinen in der Natur sehr ähnlich.
Die Forscher kommen zu dem Schluss, dass die Verwendung dieser neuen, virusspezifischen Modelle ein viel klareres und genaueres Bild davon vermittelt, wie sich SARS-CoV-2 verändert. Sie schlagen vor, dass Wissenschaftler für die besten Ergebnisse aufhören sollten, die „Einheitsregelbücher“ zu verwenden, und statlich zu diesen maßgeschneiderten Leitfäden wechseln sollten. Während die Studie zeigt, dass diese Modelle in Simulationen besser funktionieren und die Daten enger beschreiben, merken die Autoren an, dass dies ein bedeutender Schritt zum Verständnis der Vergangenheit des Virus und zur Vorhersage seiner zukünftigen Spielzüge ist, was uns hilft, im laufenden Kampf gegen das Virus einen Schritt voraus zu sein.
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