Phenotypic Correlations with Circulating Tyrosine and a Novel TAT Mutation：a Case Report and Literature Review of Tyrosinemia Type II

Stellen Sie sich vor, Ihr Körper wäre eine geschäftige Stadt, in der Millionen von winzigen Arbeitern (Zellen) ständig Nahrung abbauen, um das Licht an der kept zu halten. Normalerweise, wenn diese Arbeiter eine Aufgabe abgeschlossen haben, recyceln sie die Überreste oder schicken sie zur Entsorgung raus. Aber manchmal fällt eine ganz bestimmte Recyclinganlage aus. In einer seltenen Erkrankung namens Tyrosinämie Typ II geht die Fabrik, die für die Verarbeitung eines bestimmten Bausteins namens Tyrosin (zu finden in proteinreichen Lebensmitteln wie Fleisch, Eiern und Käse) verantwortlich ist, in den Streik. Anstatt recycelt zu werden, staut sich Tyrosin im Blutkreislauf wie ein Verkehrsstau aus toxischen Ziegelsteinen an.

Wenn dieser Verkehrsstau zu schwer wird, fallen diese „Ziegel“ aus dem Blutkreislauf heraus und bleiben in den empfindlichsten Teilen der Stadt hängen: den Augen und der Haut. Es ist, als ob die Wasserleitungen der Stadt verstopft wären und statt den Keller zu überfluten, das Wasser aus den Fenstern austreten und die Haustür verstopfen würde. Dies verursacht schmerzhafte, krustige Stellen an Händen und Füßen und lässt die Augen sich anfühlen, als wären sie mit Sandpapier bedeckt. Da diese Erkrankung so selten ist – sie tritt bei weniger als 1 von 250.000 Menschen auf – haben viele Ärzte sie noch nie gesehen. Sie verwechseln die Augenprobleme oft mit einer einfachen Infektion oder die Hautprobleme mit einem gewöhnlichen Ausschlag, was zu einer langen, verwirrenden Reise für den Patienten führt, bevor die wahre Ursache gefunden wird.

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Die Geschichte eines neuen Hinweises und einer kaputten Maschine

In dieser Arbeit agiert ein Team von Forschern der Xi'an Jiaotong Universität in China wie medizinische Detektive und löst ein Rätsel um ein 5-jähriges Mädchen, das genau unter diesen Symptomen gelitten hat. Sie fanden heraus, dass ihrem Körper ein funktionierender „Schlüssel“ fehlte, um die Tyrosin-Recyclinganlage aufzuschließen. Speziell entdeckten sie einen brandneuen, nie zuvor gesehenen Fehler in ihrer DNA.

Der neue Fehler
Das Mädchen hat eine Erkrankung namens Tyrosinämie Typ II, die durch eine kaputte Maschine namens TAT-Enzym verursacht wird. Betrachten Sie das TAT-Enzym als einen spezialisierten Fabrikarbeiter, dessen einziger Job es ist, Tyrosin zu zerkleinern. Bei dieser Patientin weist der Bauplan des Fabrikarbeiters einen winzigen Fehler auf. Die Forscher fanden eine spezifische Mutation (einen Tippfehler im genetischen Code), bei der ein Buchstabe „T“ durch ein „C“ ersetzt wurde. Diese einbuchstabige Änderung verursachte, dass der Fabrikarbeiter einen seiner Bausteine (Leucin) gegen einen anderen (Prolin) austauschte.

Um zu sehen, was dies bedeutete, erstellten die Wissenschaftler ein 3D-Computermodell des defekten Arbeiters. Sie fanden heraus, dass der Arbeiter vor dem Fehler über einen starken „Kleber“ (eine Wasserstoffbrückenbindung) verfügte, der seine Teile zusammenhielt. Nach dem Fehler verschwand dieser Kleber. Der Arbeiter wurde wackelig und instabil und unfähig, seine Aufgabe zu erfüllen. Weil der Arbeiter kaputt ist, staut sich Tyrosin in ihrem Blut auf ein gefährliches Niveau an – gemessen mit unglaublichen 1.569,43 μmol/L.

Der „Verkehrsstau“-Effekt
Die Forscher untersuchten dann die Symptome des Mädchens, um zu sehen, wie die hohen Tyrosinspiegel ihr schadeten.

• Die Augen: Sie hatte Lichtempfindlichkeit und verschwommenes Sehen, was darauf zurückzuführen war, dass Tyrosinkristalle ihre Hornhaut zerkratzten.
• Die Haut: Sie hatte schmerzhafte, gelbe, dicke Flecken an den Fußsohlen und an ihren Fingerspitzen. Diese waren so schlimm, dass das Gehen eine Qual war.
• Die Zähne: Interessanterweise hatte sie auch schweren Karies, eine Verbindung, die bisher nicht eindeutig mit dieser Krankheit verknüpft worden war.

Die Lösung
Das Team stellte das Mädchen auf eine strenge Diät um, die fast jegliches Tyrosin und Phenylalanin (eine andere Aminosäure) eliminierte. Es war, als würde man den Wasserhahn zudrehen, der den Verkehrsstau speist. Innerhalb von nur zwei Monaten waren die Ergebnisse dramatisch. Ihre Blut-Tyrosinspiegel sanken auf 841,11 μmol/L, und die schmerzhafte, dicke Haut an ihren Füßen begann sich deutlich zu erweichen und zu heilen. Dies bewies, dass die Haut- und Augenprobleme direkt durch die hohen Typospiegel verursacht wurden und durch die Senkung dieser Werte behoben werden konnten.

Was das große Ganze uns sagt
Die Autoren betrachteten nicht nur dieses eine Mädchen; sie sammelten Daten von 12 anderen aktuellen Fällen und kombinierten diese mit einer großen Studie aus dem Jahr 2017, um zu sehen, ob es ein Muster gibt. Sie wollten wissen: Bedeutet ein höherer Tyrosinspiegel im Blut, dass die Symptome schwerwiegender sind?

Sie fanden überzeugende Trends, die auf einen Zusammenhang hindeuten, obwohl die geringe Anzahl an Patienten bedeutete, dass diese Ergebnisse statistisch nicht signifikant genug waren, um als definitives Gesetz betrachtet zu werden:

• Augen: Es gab eine sehr hohe Korrelation (0,949) zwischen hohen Tyrosinspiegeln und Augenproblemen. Je höher das Tyrosin, desto wahrscheinlicher waren die Augen betroffen.
• Haut: Es gab auch eine hohe Korrelation (0,800) zwischen Tyrosinspiegeln und Hautproblemen.
• Gehirn/Nerven: Die Korrelation war niedriger (0,600) für neurologische Probleme wie geistige Behinderungen.

Die Autoren legen nahe, dass dies Sinn ergibt, da die Augen- und Hautsymptome wie ein „Echtzeit-Alarmsystem“ fungieren – sie reagieren schnell, wenn die Tyrosinspiegel steigen, und verbessern sich, wenn die Spiegel sinken. Die Gehirnsymptome scheinen jedoch komplexer zu sein. Wenn ein Kind nicht früh diagnostiziert wird und die Diät erhält, kann der Hirnschaden eintreten und permanent werden, selbst wenn die Typospiegel später gesenkt werden. Während die beobachteten Trends eindrucksvoll sind, betonen die Autoren, dass diese Ergebnisse aufgrund der kleinen Stichprobengröße vorläufig und hypothesengenerierend sind und als starker Hinweis für die zukünftige Forschung dienen, anstatt als endgültige, unumstößliche Schlussfolgerung.

Das Problem der „falschen Abzweigung“
Eines der wichtigsten Punkte, die diese Arbeit hervorhebt, ist, wie oft diese Krankheit Fehldiagnosen unterliegt. In den 12 untersuchten aktuellen Fällen wurden 9 von 12 Patienten anfangs mit etwas anderem diagnostiziert, wie etwa einer Herpes-Augeninfektion oder einer einfachen Hauterkrankung. Da die Krankheit so selten ist, denken Ärzte oft nicht daran. Die Forscher warnen davor, dass Ärzte die Typospiegel sofort überprüfen sollten, wenn ein Kind sowohl schmerzhafte Hautflecken an den Füßen als auch ungewöhnliche Augenprobleme aufweist.

Das Fazit
Diese Arbeit bestätigt, dass eine spezifische, neue genetische Mutation die Tyrosin-Recyclingmaschine unterbrechen kann, was zu einem toxischen Aufbau führt, der die Augen und die Haut schädigt. Sie legt nahe, dass wir zwar nicht immer die Auswirkungen auf das Gehirn vorhersagen können, aber die Schmerzen an Haut und Augen definitiv lindern können, indem wir den Tyrosinspiegel durch die Ernährung niedrig halten. Die Autoren weisen vorsichtig darauf hin, dass, obwohl die Verbindung zwischen Typospiegeln und Symptomen sehr stark aussieht, die geringe Anzahl an Patienten bedeutet, dass diese Ergebnisse vorläufig und hypothesengenerierend sind. Dennoch bietet es für Familien, die mit dieser seltenen Erkrankung konfrontiert sind, einen klaren Weg: Finden Sie die Mutation, senken Sie das Tyrosin und beobachten Sie, wie der Schmerz verschwindet.