Informative Missingness to Generate Irregular Clinical Time Series

Resumen Técnico: Ausencia Informativa para Generar Series Temporales Clínicas Irregulares

Planteamiento del Problema
Las pruebas de laboratorio en las Historias Clínicas Electrónicas (HCE) se recolectan de manera irregular, donde la ausencia de un pedido de prueba es a menudo tan informativa como la medición misma. Esta "ausencia informativa" refleja las decisiones clínicas y la fisiología del paciente, particularmente en entornos de Datos Faltantes No Aleatorios (MNAR, por sus siglas en inglés), donde la decisión de realizar una prueba depende de estados clínicos no observados o parcialmente observados. Los enfoques de modelado generativo existentes suelen tratar la ausencia como un artefacto de preprocesamiento para ser imputado o se centran en señales casi regulares (por ejemplo, signos vitales), fallando al capturar la distribución conjunta de los valores de laboratorio y sus patrones de observación (estallidos de muestreo y cronología). En consecuencia, los benchmarks de imputación estándar no validan necesariamente si un generador puede reproducir el complejo acoplamiento entre la fisiología del paciente y el comportamiento de las pruebas clínicas.

Metodología
Los autores proponen un marco basado en difusión adaptado de la arquitectura TimeDiff para generar series temporales clínicas que modelen conjuntamente valores de laboratorio continuos y patrones de ausencia discretos.

• Conjunto de Datos: El estudio utiliza el benchmark DACMI (Desafío de Análisis de Datos sobre Imputación de Datos Faltantes), derivado de MIMIC-III. Este conjunto de datos incluye 13 variables comunes de sangre de laboratorio. Los autores construyeron una representación pareada donde cada paso de tiempo contiene valores de laboratorio continuos y una máscara de ausencia binaria (0 para observado, 1 para ausente).
• Preprocesamiento:
  • Alineación Temporal: Los tiempos de registro se discretizaron en intervalos de 4 horas para minimizar la ausencia artificial.
  • Ventaneo (Windowing): Las admisiones se segmentaron en ventanas de 7 días no superpuestas (42 pasos de tiempo). Las admisiones que excedían esta duración se dividieron en ventanas consecutivas.
  • Normalización: Las características se sometieron a transformaciones logarítmicas o Box-Cox seguidas de una estandarización z-score para aproximar la gaussianidad.
  • Representación de Entrada: La entrada del modelo consiste en 26 canales: 13 valores de laboratorio estandarizados y 13 máscaras binarias.
  • Condicionamiento Delta: Para codificar la recencia de la observación, se introdujo un tensor de condicionamiento delta. Para cada laboratorio e índice de tiempo, este valor representa el número de pasos desde la observación más reciente, normalizado al intervalo $[0, 1)$. Este contexto auxiliar guía a la red de eliminación de ruido sin formar parte de la salida generada final.
• Arquitectura del Modelo y Entrenamiento:
  • El enfoque extiende TimeDiff para manejar variables mixtas (continuas/gaussianas y discretas/binarias) mediante objetivos de difusión complementarios.
  • Modificación de la Pérdida: La pérdida numérica (gaussiana) se modificó para excluir los valores de laboratorio verdaderamente faltantes, tratando la ausencia como una carencia en lugar de valores ruidosos.
  • Optimización: El modelo se entrenó durante 200,000 pasos utilizando el optimizador Adam. Se aplicó un factor de ponderación ($\lambda = 10^{-5}$) a la pérdida de ausencia discreta en relación con la pérdida de valor continuo para equilibrar los objetivos.
  • Muestreo: Se generaron 16,000 ventanas sintéticas mediante la eliminación iterativa de ruido aleatorio.

Contribuciones Clave

1. Pipeline de Generación Conjunta: Un marco basado en difusión que genera tanto los valores de laboratorio como sus indicadores de observación simultáneamente, apuntando específicamente a laboratorios irregulares y ausencia informativa para apoyar la inferencia descendente (downstream).
2. Adaptación de la Función de Pérdida: Una modificación de la pérdida numérica de TimeDiff para excluir explícitamente los valores faltantes del error de reconstrucción, asegurando que la ausencia se modele como una carencia.
3. Protocolo de Preservación de MNAR: Una estrategia práctica de preprocesamiento y ventaneo diseñada para preservar estructuras tipo MNAR (donde la frecuencia de muestreo refleja decisiones clínicas) manteniendo la compatibilidad con el entrenamiento de difusión.
4. Evaluación Integral: Una estrategia de evaluación que utiliza distribuciones univariadas, incrustaciones (embeddings) conjuntas de valores y máscaras, y métricas de similitud de trayectoria (EMD y DTW) para evaluar el realismo tanto en la fisiología como en el comportamiento de muestreo.

Resultos

• Distribuciones Univariadas: Las trayectorias de los datos sintéticos coincidieron estrechamente con las trayectorias de pacientes reales para las distribuciones de laboratorios individuales. Por ejemplo, la densidad sintética para la Hemoglobina coincidió con el histograma real alrededor del modo principal y la cola superior, mientras que el recuento de Glóbulos Blancos (altamente sesgado a la derecha) se preservó bien en las regiones de alta densidad y perfiles de cola.
• Incrustaciones Conjuntas: Utilizando UMAP con una métrica de distancia de Dilatación de Tiempo Dinámica (DTW) sobre todos los 26 canales (13 valores + 13 máscaras), las distribuciones de los datos sintéticos y reales mostraron un solapamiento sustancial, indicando una generación de alta calidad sin instancias fuera del soporte.
• Métricas Cuantitativas:
  • Condicionamiento Delta: Los modelos que utilizaron condicionamiento delta lograron puntuaciones de Distancia de Tierra (EMD) y DTW más bajas en comparación con aquellos sin condicionamiento, acercándose más a los valores de referencia Real–Real.
  • Prevalencia de Ausencia: Aunque el modelo mejoró la estructura conjunta, la prevalencia de ausencia sintética fue consistentemente menor que la observada en los datos reales (por ejemplo, prevalencia media real de 0.79 frente a la sintética de 0.74), lo que sugiere que el modelo aún subestima la frecuencia de las mediciones no observadas.
• Similitud de Trayectoria: Las distancias DTW para las trayectorias fueron generalmente bajas, lo que indica que la dinámica temporal de los datos generados se alinea bien con los datos reales cuando se restringe a los puntos de tiempo observados.

Significancia y Reivindicaciones
Los autores posicionan este trabajo como un paso preliminar hacia el desarrollo de modelos fundacionales clínicos. Reivindican que los modelos de difusión son una base prometedora para generar datos de laboratorio sintéticos realistas bajo la ausencia tipo MNAR, al capturar las dependencias clínicamente significativas entre la fisiología y el comportamiento de las pruebas.

La principal significancia radica en la capacidad de producir prioris sintéticas que preservan las relaciones clave entre fisiología y ausencia. Estas prioris están destinadas a servir como el componente inicial para el entrenamiento de Redes Ajustadas a Datos Previos (Prior-Data Fitted Networks), que los autores planean investigar en trabajos extendidos para aprovechar la ausencia informativa en tareas descendentes como la imputación y la previsión bajo cambios de distribución. El documento establece explícitamente que estos resultados son evidencia preliminar de la capacidad del modelo para capturar procesos acoplados, más que una validación completa de la utilidad clínica descendente.