Chemically diverse antagonists inhibit human TRPV1 through ligand-specific interaction networks

El dolor es una señal compleja, un sistema de advertencia que le dice al cuerpo cuando algo está caliente, es punzante o está causando daños. Durante décadas, los científicos han observado una proteína específica en nuestras células nerviosas, llamada TRPV1, para comprender cómo funciona este sistema de advertencia y cómo desactivarlo cuando el dolor se vuelve crónico. Esta proteína actúa como un guardián, abriendo un canal para permitir que fluyan las señales eléctricas cuando detecta calor o ciertas sustancias químicas, como la capsaicina que se encuentra en los chiles. Si bien los fármacos que bloquean este guardián podrían ofrecer un alivio poderoso sin los riesgos de adicción asociados con los opioides, los intentos anteriores han tropezado. El problema principal ha sido que estos bloqueadores a menudo anulan la capacidad natural del cuerpo para sentir la temperatura, causando fiebres peligrosas o una pérdida de la sensación de calor. Para diseñar mejores medicamentos, los investigadores necesitaban ver exactamente cómo diferentes fármacos cierran este portón desde el interior, pero hasta ahora, carecían de imágenes claras de la versión humana de esta proteína sujetando estos bloqueadores específicos.

Un equipo de investigadores ha realizado ahora un vistazo de alta resolución a la proteína humana TRPV1, capturando imágenes de ella unida a varios candidatos a fármacos, incluyendo algunos que han sido probados en personas. Utilizando una poderosa técnica de imagen que les permite ver átomos individuales, los científicos resolvieron las estructuras de la proteína con cuatro antagonistas distintos —moléculas diseñadas para evitar que el canal se abra—. También estudiaron cómo se comporta la proteína cuando está vacía y cuando es sostenida por una versión modificada de la capsaicina que actúa como un bloqueador en lugar de un activador. Al comparar estas instantáneas, el equipo descubrió que el bolsillo interno de la proteína, donde se unen los fármacos, es mucho más flexible de lo que se pensaba anteriormente. Puede estirarse y remodelarse para albergar formas químicas muy diferentes, pero a pesar de estas distintas formas de unión, cada uno de los fármacos fuerza al canal hacia el mismo estado cerrado e inactivo.

El estudio comenzó examinando un cambio simple: reemplazar un único átomo de hidrógeno en una molécula de capsaicina por un átomo de yodo más grande. Esta pequeña sustitución, que añade apenas un átomo pesado a la estructura, convierte la molécula de un potente inductor de dolor en un potente bloqueador de dolor. Los investigadores descubrieron que este átomo de yodo actúa como una cuña física dentro del bolsillo de unión de la proteína. Presiona contra una parte específica de la maquinaria interna del canal, impidiendo que la compuerta se abra, incluso aunque la molécula esté situada en el mismo lugar que la capthe de la capsaicina original. Esto reveló un mecanismo crítico: para detener el canal, un fármaco no necesita tirar de la compuerta para cerrarla desde fuera; simplemente puede atascar los engranajes internos para que no puedan girar.

El equipo analizó luego otros tres fármacos que son químicamente muy diferentes entre sí y respecto a la capsaicina. Uno de ellos, un fármaco llamado Asivatrep, fue hallado uniéndose de una manera que deja un pequeño espacio en el bolsillo, el cual es llenado por una molécula de lípido, un componente graso de la membrana celular. Esto sugiere que el fármaco y las propias grasas de la célula pueden trabajar juntos para bloquear el canal. Otro fármaco, Mavatrep, encaja en un espacio mucho más apretado y compacto, mientras que un tercero, JNJ-17203212, se une sin tocar un aminoácido clave en el que dependen la mayoría de los otros fármacos. A pesar de estas formas tan dispares de asentarse en el bolsillo, los tres fármacos logran forzar el canal a una posición cerrada. Los investigadores confirmaron estos hallazgos estructurales probando los fármacos en células vivas, mostrando que todos detienen eficazmente la apertura del canal, aun cuando utilizan estrategias moleculares distintas para lograrlo.

Quizás el descubrimiento más sorprendente fue que las reglas que los científicos creían necesarias para bloquear el canal no eran realmente obligatorias. Durante años, se creyó que un fármaco debía romper un puente químico específico dentro de la proteína para dejar de funcionar. Sin embargo, las nuevas imágenes mostraron que uno de los fármacos, Mavatrep, mantiene este puente intacto y, aun así, logra cerrar la compuerta con éxito. Del mismo modo, otro fármaco, JNJ-1720212, logra bloquear el canal sin tocar un aminoácido que se consideraba esencial para la unión. Esto significa que la proteína tiene múltiples formas de ser desactivada, y que la vía hacia el estado cerrado no es una pista única y rígida, sino un paisaje flexible que diferentes fármacos pueden navegar a su propia manera única.

Los investigadores también probaron cómo el cambio de partes específicas de la proteína afectaba a los fármacos. Cuando alteraron los aminoácidos que los fármacos se veían tocando en las imágenes, los fármacos perdieron su capacidad de unión, pero solo para aquellos fármacos específicos que tocaban esos puntos. Esto confirmó que las diferentes formas químicas de los fármacos dependen de distintos conjuntos de contactos para sujetarse. El estudio también destacó que la versión humana de esta proteína se comporta de manera diferente a las versiones encontradas en ratas, lo que explica por qué algunos fármacos que funcionaron bien en animales fallaron en ensayos humanos. Al centrarse en la estructura humana, el equipo proporcionó un mapa más preciso para el diseño de futuros fármacos.

Estos hallazgos sugieren que el camino hacia un mejor alivio del dolor reside en explotar esta flexibilidad. Debido a que la proteína puede acomodar muchas formas diferentes y aun así lograr el mismo resultado —cerrar la compuerta—, los científicos pueden ahora diseñar fármacos que apunten a las interacciones específicas necesarias para bloquear el dolor sin desencadenar los efectos secundarios relacionados con la percepción de la temperatura. El trabajo demuestra que la alta potencia no requiere un ajuste único y perfecto, sino la capacidad de encontrar un estado cerrado y estable a través de diversas rutas. Al comprender estas diversas maneras en que el canal TRPV1 humano puede ser bloqueado, los investigadores pueden ahora aspirar a crear la próxima generación de analgésicos que ofrezcan alivio sin la peligrosa pérdida del control de la temperatura que ha plagado los intentos anteriores.