The female larval fly CNS connectome: first draft

Para entender cómo un animal piensa o se mueve, los científicos a menudo observan el diagrama de cableado de su cerebro, conocido como conectoma. Este mapa muestra cada neurona individual y las conexiones específicas, o sinapsis, donde se comunican entre sí. Al igual que dos personas de la misma edad y origen pueden tener una letra diferente o formas distintas de resolver un problema, incluso los animales genéticamente idénticos pueden tener un cableado cerebral ligeramente diferente. Para descubrir qué partes de un cerebro son flexibles y cuáles son rígidas, los investigadores necesitan mapear los cerebros de muchos individuos para ver cuánto varían. Durante mucho tiempo, la creación de estos mapas ha sido increíblemente difícil porque las estructuras son microscópicas y los datos requeridos son masivos. La mosca de la fruta, Drosophila melanogaster, ha sido durante mucho tiempo un sujeto favorito para este tipo de trabajo porque su sistema nervioso es lo suficientemente pequeño como para ser manejable, pero lo suficientemente complejo como para ser interesante. Si bien los científicos ya han mapeado partes del cerebro de la mosca adulta, la etapa larvaria —la diminuta forma de gusano que eclosiona del huevo— ha permanecido como un territorio mayormente inexplorado, a pesar de ser un momento crucial en el que el cerebro aprende a controlar el cuerpo.

Un equipo de investigadores ha publicado ahora el primer diagrama de cableado completo, aunque todavía rudimentario, de todo el sistema nervioso central de una larva de mosca de la fruta hembra. Llaman a este conjunto de datos "Octo". Utilizando un tipo potente de microscopio electrónico que corta el tejido con extrema precisión, capturaron una imagen tridimensional de todo el cerebro y el cordón nervioso de la larva. La imagen resultante es un bloque de datos enorme, libre de los huecos y distorsiones que suelen afectar a tales proyectos. A partir de esta imagen bruta, el equipo utilizó inteligencia artificial para trazar automáticamente las rutas de las neuronas, localizar las diminutas centrales de energía dentro de ellas llamadas mitocondrias, identificar las células gliales de soporte e identificar dónde se conectan las neuronas entre sí. Este trabajo proporciona la primera visión completa del sistema nervioso central de una larva de mosca, ofreciendo una base para estudios futuros que compararán muchos individuos para comprender cómo varían los circuitos cerebrales y cómo esas variaciones pueden conducir a diferentes comportamientos.

Los investigadores comenzaron preparando una sola larva hembra e imaginándola con un microscopio electrónico de barrido por haz de iones focalizado mejorado. Esta técnica permitió ver el tejido con una resolución de 8 nanómetros en todas las direcciones, capturando detalles tan pequeños como las membranas que separan las células. El volumen de la imagen final es enorme, conteniendo miles de millones de diminutos píxeles 3D que representan un espacio físico aproximadamente del tamaño de un grano de arena. Para dar sentido a estos datos, el equipo aplicó una serie de programas informáticos diseñados para reconocer patrones. Generaron tres versiones diferentes del mapa de neuronas. Una versión cubre todo el sistema nervioso, incluyendo los cuerpos celulares donde nacen las neuronas y las largas fibras que transportan las señales. Otras dos versiones se centran específicamente en el denso enredo de conexiones en el centro del cerebro, conocido como neuropilo. Al comparar los mapas generados por computadora con un pequeño número de neuronas que expertos humanos habían revisado cuidadosamente a mano, el equipo encontró que el mapa más exhaustivo, creado mediante un método llamado Redes de Llenado por Inundación (Flood-Filling Networks), era el más preciso para mantener las neuronas individuales completas sin dividirlas accidentalmente o fusionar dos neuronas diferentes en una sola.

Más allá de simplemente trazar los cables, el equipo también mapeó las ubicaciones de las sinapsis, las diminutas uniones donde una neurona pasa una señal a otra. Entrenaron un modelo computacional con algunas secciones pequeñas de la sección del cerebro anotadas manualmente, donde los científicos habían identificado meticulosamente cientos de conexiones. Una vez que el modelo aprendió cómo se veía una sinapsis en este tipo específico de imagen, escaneó todo el sistema nervioso y predijo más de 3.5 millones de conexiones potenciales. Aunque estas predicciones aún no son perfectas y requieren verificación humana, proporcionan un primer borrador de toda la red de comunicación. El equipo también mapeó las mitocondrias, que son los orgánulos productores de energía dentro de las células, y las células gliales, que envuelven y dan soporte a las neuronas. Estos mapas adicionales son importantes porque la forma y ubicación de las mitocondrias pueden ayudar a los científicos a verificar si una neurona está intacta, y las células gliales proporcionan contexto sobre cómo se organiza el cerebro.

Los autores aclaran que este lanzamiento es un punto de partida, no un producto terminado. Los mapas actuales están mayormente sin revisar, lo que significa que, si bien la computadora ha realizado el trabajo pesado de trazar las estructuras, un humano aún no ha comprobado cada línea para buscar errores. Corregir todo el conjunto de datos a mano tomaría décadas de trabajo, por lo que el equipo espera que su lanzamiento inspire el desarrollo de mejores herramientas informáticas que puedan utilizar el conocimiento biológico para corregir errores automáticamente. Por ejemplo, saber que las mitocondrias se encuentran usualmente cerca del inicio de una conexión podría ayudar a un programa informático a decidir si un enlace detectado es real o un error. A pesar de estas limitaciones, el conjunto de datos es un hito significativo. Es la primera vez que todo el sistema nervioso central de una larva de mosca se reconstruye en una sola pieza, y es el segundo cerebro completamente mapeado de una hembra de primer estadio de larva. Al hacer públicos todos los mapas de imágenes brutas, los mapas generados por computadora y las herramientas de software, los investigadores han entregado a la comunidad científica un nuevo y poderoso recurso. Esto permite que otros científicos comiencen a explorar cómo el cerebro de una larva controla su cuerpo, cómo la información sensorial limita el movimiento y cómo difiere el cableado de las moscas individuales entre sí, allanando el camino para una comprensión más profunda de cómo evolucionan y funcionan los circuitos neuronales.