Prioritizing embryos with lower homozygosity may reduce disease risk in children of related individuals undergoing preimplantation genetic testing

Resumen Técnico: Priorización de Embriones con Menor Homocigosisidad en Parejas Consanguíneas

Planteamiento del Problema
Las uniones consanguíneas (asociaciones reproductivas entre individuos que comparten ancestros comunes recientes) son prevalentes a nivel mundial y aumentan la carga de trastornos recesivos raros en la descendencia. Este riesgo surge de una elevada autozigosisidad, donde las regiones genómicas son heredadas de forma idéntica por descendencia (IBD, por sus siglas en inglés) de ambos progenitores. Si bien el cribado genético reproductivo actual (PGT-M) se centra en un conjunto limitado de variantes patogénicas conocidas, deja sin abordar la mayor parte del riesgo recesivo, particularmente las variantes en loci aún no identificados o cribados. Además, los enfoques existentes no tienen en cuenta la carga de variantes recesivas en todo el genoma que contribuyen tanto a trastornos monogénicos raros como a resultados poligénicos complejos. El desafío clínico consiste en cómo mitigar estos riesgos genéticos elevados en parejas consanguíneas sin desalentar las uniones en sí mismas, adhiriéndose a los principios del asesoramiento genético no directivo.

Metodología
Los autores proponen un marco denominado PGT-H (Prueba Genética Preimplantacional para la Homocigosisidad), que integra la cuantificación de la autozigosisidad a nivel embrionario en los flujos de trabajo de la FIV existentes. El estudio emplea los siguientes enfoques metodológicos:

1. Simulaciones hacia adelante: Los autores simularon 1,000 familias independientes para dos tipos de relación: uniones de primos hermanos y de dobles primos hermanos. Utilizando mapas de recombinación específicos de sexo realistas, modelaron la transmisión de cromosomas fundadores a través del pedigrí para generar 1,000 embriones por pareja.
2. Cuantificación de FROH: Definieron FROH (Fracción del genoma en Carriles de Homocigosisidad) como la longitud total de los segmentos de ROH dividida por la longitud total del genoma autosómico. Los segmentos de ROH se identificaron como tractos donde los cromosomas homólogos fueron heredados del mismo haplotipo fundador.
3. Modelado de Selección: El estudio modeló la reducción de FROH alcanzable mediante la selección del embrión con el menor FROH de cohortes de diversos tamaños ($n = 2$ a $20$). Calcularon el FROH mínimo esperado en relación con una selección aleatoria.
4. Traducción del Riesgo: Para estimar los beneficios para la salud, los autores combinaron datos de riesgo basal de poblaciones no emparentadas con estimaciones de riesgo relativo derivadas de estudios de consanguinidad. Aplicaron dos supuestos de modelado:
   • Resultados Monogénicos: Para condiciones como la discapacidad intelectual y anomalías congénitas, asumieron que el exceso de riesgo escala linealmente con el FROH. Incorporaron rendimientos diagnósticos de la secuenciación de exoma para modelar el riesgo residual tras el PGT-M.
   • Resultados Poligénicos: Para condiciones como la diabetes tipo 2 y la infertilidad (childlessness), modelaron el logaritmo de la probabilidad (log-odds) de la enfermedad como proporcional al FROH, basándose en análisis intra-hermanos.

Contribuciones Clave

• Demostración de la Variabilidad Intrafamiliar: El estudio establece que, a pesar de una relación parental fija, el FROH realizado varía sustancialmente entre hermanos de la misma prole debido a la naturaleza estocástica de la recombinación meiótica y la segregación mendeliana.
• Viabilidad de la Integración de PGT-H: Los autores describen un flujo de trabajo donde el FROH puede computarse a partir de datos de secuenciación de ultra-bajo paso ya generados durante el PGT-A (Prueba Genética Preimplantacional para Aneuploidía) o PGT-M de rutina, lo que no requiere pasos adicionales de biopsia o secuenciación.
• Cuantificación de la Reducción del Riesgo: El documento proporciona estimaciones específicas de la reducción del riesgo absoluto para diversos resultados al priorizar embriones de bajo FROH, demostrando que esta estrategia complementa, en lugar de reemplazar, el cribado centrado en variantes.

Resultados

• Reducción de FROH: En simulaciones de parejas de primos hermanos, la selección del embrión con el menor FROH de una cohorte de cinco redujo el FROH realizado en aproximadamente un 40% en promedio en comparación con la selección aleatoria. Para las parejas de dobles primos hermanos, la reducción proporcional fue de aproximadamente un 30% (una reducción absoluta de ~3.8 puntos porcentuales de FROH).
• Estimaciones de Riesgo de Enfermedad:
  • Discapacidad Intelectual: Para parejas de primos hermanos, el riesgo absoluto de discapacidad intelectual se estima en ~5% sin cribado. El PGT-M por sí solo reduce este riesgo a ~3.5–4.1%. La adición del cribado basado en FROH (PGT-H) reduce aún más el riesgo a 2.8–3.2%.
  • Anomalías Congénitas: El riesgo disminuye de ~6.6% a 4.0–4.5% con el cribado combinado.
  • Diabetes Tipo 2: El riesgo disminuye del 28% al 24.5% para parejas de primos hermanos.
  • Muerte Infantil: El riesgo disminuye del 1.3% al 1.0% para parejas de primos hermanos.
• Mecanismo Complementario: Los resultados indican que el PGT-M elimina el riesgo mediado por variantes patogénicas conocidas, mientras que la priorización basada en FROH reduce la carga recesiva restante en todo el genoma. Las dos estrategias actúan de manera complementaria para abordar tanto los riesgos recesivos conocidos como los desconocidos.

Significancia y Reivindicaciones
El artículo argumenta que la priorización de embriones basada en la autozigosisidad ofrece una "manera fundamentada" de abordar un componente del riesgo recesivo que los enfoques actuales centrados en variantes pasan por alto. Los autores afirman que este enfoque:

1. Aborda lo "Desconocido": Captura la carga de variantes recesivas en loci no asociados aún con enfermedades o incluidos en los paneles de cribado de portadores.
2. Proporciona Biomarcadores Accionables: El FROH sirve como un biomarcador genómico que puede integrarse en los flujos de trabajo clínicos estándar sin interrumpir los procedimientos de PGT-A o PGT-M existentes.
3. Ofrece una Reducción Modesta pero Significativa: Los autores enfatizan que, si bien el PGT-H no elimina el riesgo de enfermedad, puede reducir el riesgo absoluto de resultados graves (como la discapacidad intelectual y las anomalías congénitas mayores) en varios puntos porcentuales y reducir los excesos de riesgo (en comparación con parejas no emparentadas) en aproximadamente la mitad o dos tercios.
4. Alineación Ética: El marco se presenta como una herramienta de reducción de riesgo no directiva que respeta los valores culturales respecto a la consanguinidad, proporcionando al mismo tiempo opciones basadas en la evidencia para la toma de decisiones informadas.

Los autores concluyen que estas reducciones de riesgo son significativas pero deben comunicarse de manera realista, reconociendo que los riesgos residuales permanecen debido a etiologías no recesivas, mecanismos genéticos no cribados y al hecho de que no todos los embriones resultarán en un nacimiento vivo.