Predicting Depression and Anxiety Progression in Multiple Sclerosis from Longitudinal Clinical Data Using Machine Learning

Resumen Técnico: Predicción de la progresión de la depresión y la ansiedad en la esclerosis múltiple a partir de datos clínicos longitudinales mediante aprendizaje automático

Planteamiento del problema
La depresión y la ansiedad son altamente prevalentes en pacientes con esclerosis múltiple (EM), afectando aproximadamente al 30.5% y 22% de la población respectivamente, aunque las herramientas para predecir las trayectorias de salud mental a partir de datos clínicos siguen siendo limitadas. Si bien el aprendizaje automático ha mostrado un éxito mixto en el cribado transversal (AUC de 0.67–0.73), la predicción de la severidad futura de los síntomas o la respuesta al tratamiento es más desafiante. Un hallazgo constante en la literatura existente es que la severidad de los síntomas en la línea base domina las predicciones, lo que refleja a menudo artefactos estadísticos como la regresión a la media en lugar de impulsores clínicos accionables. Este estudio investiga qué datos estructurados de la historia clínica electrónica (HCE) pueden predecir con respecto a la progresión de la depresión (PHQ-9) y la ansiedad (GAD-7) en la EM, e identifica los límites de tales predicciones.

Metodología
Los autores realizaron un estudio de cohorte retrospectivo utilizando datos de 18,252 pacientes con EM en un centro médico académico.

• Selección de la cohorte: El estudio utilizó 2,163 pacientes con 7,327 pares de evaluaciones PHQ-9 válidos y 1,465 pacientes con 3,319 pares de GAD-7 válidos. La inclusión requería un diagnóstico confirmado de EM y al menos un par de línea base-seguimiento con un intervalo de 0.5–1.5 años.
• Diseño temporal: Las características de la línea base ($t_0$) se extrajeron de una ventana de $\pm30$ días, mientras que las características del intervalo se recolectaron entre $t_0$ y el seguimiento ($t_1$). El resultado se definió como el cambio en la puntuación ($\Delta = \text{puntuación}_{t1} - \text{puntuación}_{t0}$), donde los valores positivos indican un empeoramiento y los negativos indican una mejora.
• Ingeniería de características: A partir de miles de candidatos de HCE estructurados (demografía, laboratorios, medicamentos, utilización, signos vitales), las características se filtraron por ausencia de datos (>50% eliminadas) y correlación (Pearson $r > 0.9$). Los modelos finales utilizaron aproximadamente 17–19 características clínicas más la puntuación de la línea base.
• Arquitectura del modelo: Se emplearon modelos de potenciación de gradiente (CatBoost) para predecir el cambio en la puntuación. Los datos se dividieron 80/20 a nivel de paciente para evitar la fuga de datos (leakage). Los hiperparámetros se ajustaron mediante Optuna para minimizar el Error Cuadrático Medio (RMSE).
• Interpretabilidad: Se utilizaron valores SHAP (SHapley Additive exPlanations) para cuantificar la importancia de las características e interpretar el comportamiento del modelo. Para proteger la privacidad, los valores SHAP se agregaron en grupos de 10 pacientes para su visualización.

Contribuciones clave

1. Desarrollo de modelos: Desarrollo y validación de modelos de potenciación de gradiente específicamente para predecir el cambio en la puntuación (trayectoria) de la depresión y la ansiedad en lugar de puntuaciones futuras estáticas en una gran cohorte de EM.
2. Cuantificación de la regresión a la media: Caracterización de la severidad de la línea base como el predictor dominante, demostrando que, si bien impulsa la predicción, una parte significativa de este efecto refleja una regresión a la media estadística (las puntuaciones altas tienden a mejorar; las bajas tienden a empeorar).
3. Perfiles predictivos distintos: Identificación de perfiles de importancia de características divergentes entre los modelos de depresión y ansiedad, revelando que las trayectorias de la depresión dependen de las subescalas de síntomas, mientras que las de la ansiedad incorporan factores físicos de la enfermedad.

Resultados

• Desempeño predictivo: Los modelos lograron un desempeño modesto, explicando el 22% de la varianza en el cambio de la puntuación PHQ-9 ($R^2=0.22$) y el 28% en el cambio de la puntuación GAD-7 ($R^2=0.28$). La varianza restante se atribuye a factores no capturados en las HCE estructuradas (por ejemplo, eventos de la vida, apoyo social).
• Dominancia de la puntuación de la línea base: La puntuación de la línea base fue la característica más importante (media de $|SHAP|$ de 0.97 para PHQ-9 y 2.16 para GAD-7). Sin embargo, la descomposición de SHAP reveló que la puntuación de la línea base representaba solo el 31% de la atribución predictiva total en el modelo PHQ-9 y el 59% en el modelo GAD-7.
• La edad como segundo predictor: La edad surgió como un segundo predictor consistente en ambos modelos. Los pacientes más jóvenes mostraron valores SHAP positivos, lo que indica mejoras menores o un mayor empeoramiento independientemente de la severidad de la línea base.
• Especificidad de las características:
  • PHQ-9: Dependió fuertemente de las subescalas de síntomas más allá de la puntuación total, específicamente la autoestima, la energía, los síntomas motores y el sueño.
  • GAD-7: Incorporó factores clínicos como las puntuaciones de dolor, la duración de la enfermedad, la frecuencia cardíica y los ítems de estado de ánimo de PHQ, sugiriendo un vínculo entre la carga física y las trayectorias de ansiedad.

Significancia y afirmaciones
El artículo afirma que los datos clínicos estructurados por sí solos capturan solo una fracción de los impulsores detrás de las trayectorias de salud mental en la EM. Si bien la severidad de la línea base es el predictor estadístico más fuerte, en gran medida refleja una regresión a la media más que un mecanismo clínico modificable. El estudio concluye que la predicción a nivel individual requiere fuentes de datos más ricas más allá de las HCE estructuradas, específicamente:

• Notas clínicas (vía PLN) para capturar las preocupaciones del paciente y las circunstancias sociales.
• Resultados reportados por el paciente recopilados fuera de los encuentros clínicos (por ejemplo, fenotipado digital, evaluaciones ecológicas momentáneas).
• Integración de datos de detección pasiva (teléfonos inteligentes, rastreadores de actividad) para monitorear el estado de ánimo y la actividad entre visitas.

Los autores enfatizan que, si bien los modelos identifican factores de riesgo (como la edad temprana), los predictores dominantes no son modificables. Por lo tanto, el valor clínico radica en identificar a los pacientes que necesitan intervención en lugar de descubrir nuevos objetivos de intervención. El estudio sirve como un punto de referencia para los límites actuales de la predicción de la salud mental basada en HCE en la EM.