Cytokine and endothelial injury signatures associated with severe dengue: a systematic review and meta-analysis integrating viral burden and host-response markers

Resumen Técnico: Firmas de Citocinas y Lesión Endotelial Asociadas al Dengue Grave

Planteamiento del Problema
El dengue grave se entiende cada vez más no meramente como un punto final virológico, sino como un "síndrome de lesión patógeno-huésped" regulado temporalmente. Este síndrome surge de la convergencia de la replicación viral, la antigemia de NS1, la amplificación de citocinas y quimiocinas, la activación endotelial, la lesión del glicocálix y el estrés orgánico durante la transición de la fase febril a la fase crítica. A pesar de la extensa investigación sobre los componentes individuales —como la carga viral, citocinas específicas, o marcadores endoteliales—, la base de evidencia empírica permanece fragmentada. Las revisiones sistemáticas previas han abordado típicamente estos elementos como corrientes separadas (por ejemplo, signos de advertencia clínicos, citocinas aisladas o cinética viral), sin examinar raramente si las mediciones pareadas de patógeno-huésped proporcionan un marco biológicamente coherente para comprender la gravedad. Además, la heterogeneidad en las definiciones de gravedad, los tiempos de muestreo, las plataformas de ensayo y la estratificación del estado inmunológico ha oscurecido las comparaciones entre estudios. Esta revisión tiene como objetivo sintetizar la evidencia a través de la carga viral, la antigemia de NS1, la amplificación de citocinas, la lesión endotelial/del glicocálix y los marcadores de respuesta del huésped de rutina dentro de un marco integrado de patógeno-citocina-endotelio.

Metodología
Este estudio es una revisión sistemática y metanálisis registrado en PROSPERO (CRD420261396923) y realizado de acuerdo con las directrices PRISMA 2020.

• Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda exhaustiva en MEDLINE, Embase, Scopus, Web of Science, Cochrane Library, Global Health, WHO Global Index Medicus y medRxiv desde su inicio hasta el 30 de abril de 2026, sin restricciones de idioma.
• Elegibilidad: La revisión incluyó estudios observacionales de factores pronósticos, estudios transversales de biomarcadores y estudios de modelos de predicción multivariables que involucraron pacientes con dengue confirmado por laboratorio. Los estudios elegibles reportaron carga viral, antigemia de NS1, citocinas, quimiocinas, marcadores endoteliales/del glicocálix o marcadores de respuesta del huésped de rutina asociados con desenlaces de dengue grave (por ejemplo, fuga plasmática, choque, disfunción orgánica, muerte).
• Selección de Estudios: De 4,180 registros identificados, se incluyeron 79 estudios que comprenden 47,612 participantes. La evidencia se clasificó jerárquicamente: 49 estudios evaluaron marcadores pareados de patógeno-huésped, 14 evaluaron marcadores de patógenos solos, 9 evaluaron marcadores del huésped solos, y 7 reportaron modelos de predicción multivariables.
• Riesgo de Sesgo: La evaluación utilizó QUIPS para estudios de factores pronósticos, PROBAST para modelos de predicción y listas de verificación JBI para estudios transversales. La Escala de Newcastle-Ottawa se utilizó selectivamente para diseños de cohorte específicos.
• Síntesis Estadística: El metanálisis de efectos aleatorios (estimación de máxima verosimilitud restringida con ajuste de Hartung-Knapp) agrupó diferencias de medias estandarizadas (SMD) para las concentraciones de biomarcadores y log-odds ratios/risk ratios para las asociaciones. Los análisis de subgrupos examinaron edad, estado inmunológico, serotipo, fase de muestreo y definiciones de gravedad.

Resultos Clave

• Marcadores del Lado del Patógeno: La viremia cuantitativa y la antigemia de NS1 mostraron asociaciones de gravedad agrupadas modestas (SMD de 0.42 y 0.49, respectivamente). Estas asociaciones dependieron altamente del tiempo de muestreo (más fuertes en la fase febril temprana), el estado inmunológico y el serotipo infectante (DENV-2 mostró la asociación más fuerte). Los datos sugieren que estos marcadores actúan como disparadores upstream en lugar de determinantes de gravedad independientes.
• Marcadores de Respuesta del Huésped:
  • Citocinas/Quimiocinas: IL-10, IL-6, IL-8 y CXCL10/IP-10 demostraron los efectos agrupados más grandes favoreciendo la enfermedad grave. CXCL10/IP-10 mostró el efecto más fuerte (SMD 1.34), seguido de IL-10 (SMD 1.18).
  • Endotelio/Glicocálix: La Angiopoyetina-2 (SMD 1.21) y el sindecano-1 (SMD 0.97) proporcionaron los vínculos mecánicos más directos con la fuga plasmática y la inestabilidad vascular.
  • Marcadores de Rutina: El recuento de plaquetas (SMD -1.05), AST (SMD 1.12), ferritina (SMD 1.07) y lactato retuvieron un valor discriminatorio sustancial.
• Firmas Integradas de Patógeno-Huésped: Cuarenta y nueve estudios midieron marcadores pareados de patógeno y huésped. Estos estudios revelaron que el riesgo de gravedad es más interpretable cuando la carga viral se combina con la activación inmunitaria y la lesión endotelial. Por ejemplo, la antigemia de NS1 combinada con IL-10 o IP-10 mantuvo su significancia tras el ajuste.
• Modelos de Predicción: Siete estudios desarrollaron paneles de predicción multivariables. La validación interna mostró una alta discriminación (AUC hasta 0.96), pero la validación externa fue escasa (solo tres modelos tuvieron validación externa) y el reporte de la calibración fue inconsistente. Los enfoques de aprendizaje automático no superaron consistentemente a los modelos de regresión parsimoniosos tras la validación externa.

Significancia y Reivindicaciones
El artículo sostiene que el dengue grave se comprende mejor como un síndrome integrado de lesión patógeno-huésped en lugar de una colección de biomarcadores aislados.

• Coherencia Mecanística: La revisión establece un marco biológicamente coherente donde la carga viral y la antigemia de NS1 actúan como disparadores upstream que interactúan con la amplificación de citocinas, la disfunción endotelial y la lesión del glicocálix para impulsar el deterioro clínico.
• Dirección Traslacional: Los autores argumentan que la dirección traslacional más fuerte no es un biomarcador único, sino un panel integrado parsimonioso que combina la carga del patógeno, marcadores de citocinas/endotelio y marcadores clínicos de rutina.
• Madurez Clínica: Si bien la evidencia respalda la priorización de candidatos a marcadores y la síntesis mecánica, el artículo establece explícitamente que el despliegue clínico de rutina inmediato aún no está respaldado. La evidencia se considera "mecánicamente coherente pero clínicamente inmadura".
• Requisitos Futuros: Los autores enfatizan que se requiere una validación externa prospectiva a través de diversos grupos de edad, serotipos, estratos de estado inmunológico y regiones endémicas antes de que cualquier panel integrado pueda ser recomendado para su uso rutinario. La evidencia actual respalda el desarrollo de tales paneles, pero no su implementación sin pruebas prospectivas adicionales.