Evaluation of CA-125, HE4, ROMA, and Copenhagen Index for Preoperative Risk Stratification of Adnexal Masses in Indian Women: A Prospective Cross-Sectional Study

Resumen Técnico: Evaluación de CA-125, HE4, ROMA e Índice de Copenhague para la Estratificación del Riesgo Preoperatorio de Masas Anexiales en Mujeres Indias

Planteamiento del Problema
El cáncer de ovario representa una carga de salud significativa a nivel mundial y nacional, contabilizando aproximadamente 207,000 muertes anuales en todo el mundo y contribuyendo con alrededor del 16% de la carga de mortalidad global en la India. Si bien la ecografía es la piedra angular para la evaluación de las masas anexiales, el acceso a la interpretación experta y a los sistemas de puntuación estandarizados (como IOTA o RMI) suele ser variable en entornos de atención médica de bajos recursos y alto volumen. El CA-125 sérico, el biomarcador más utilizado, presenta limitaciones en su especificidad, particularmente en mujeres premenopáusicas donde las condiciones benignas como la endometriosis y la enfermedad inflamatoria pélvica pueden causar elevaciones falsos positivas. Además, la alta prevalencia de tuberculosis genital en la India complica aún más el diagnóstico diferencial, ya que las masas tuberculares también pueden elevar el CA-125. Existe la necesidad de evaluar los nuevos biomarcadores (HE-4) y los algoritmos de riesgo (ROMA, Índice de Copenhague) para determinar su utilidad como herramientas de triaje adjuntas para distinguir entre masas anexiales benignas y malignas en la población india, específicamente para facilitar la derivación oportuna a los servicios de oncología ginecológica.

Metodología
Este fue un estudio transversal prospectivo de un solo centro realizado en el All India Institute of Medical Sciences (AIIMS), Nueva Delhi, entre diciembre de 2021 y diciembre de 2022. El estudio reclutó a 101 mujeres que presentaban masas anexiales de presunto origen ovárico; tras las exclusiones por registros incompletos o diagnósticos inciertos, 86 participantes fueron incluidas en el análisis final.

• Criterios de Exclusión: Mujeres embarazadas, aquellas con ooforectomía bilateral previa y pacientes que no dieron su consentimiento.
• Recolección de Datos: Los niveles séricos de CA-125 y de la Proteína 4 del Epidídimo Humano (HE-4) se midieron mediante Inmunoensayo Quimioluminiscente de Micropartículas (CMIA).
• Cálculos: Se calcularon el Algoritmo de Riesgo de Malignidad Ovárica (ROMA) y el Índice de Copenhague (CPH-I) basándose en los niveles de biomarcadores, la edad y el estado menopáusico (para ROMA).
• Análisis Estadístico: La precisión diagnóstica se evaluó utilizando sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivos/negativos y razones de verosimilitud. Se trazaron curvas de Característica Operativa del Receptor (ROC) para determinar el Área Bajo la Curva (AUC). Se derivaron los puntos de corte óptimos utilizando el estadístico J de Youden. Se realizaron análisis de regresión logística univariante y multivariante para identificar predictores de la clasificación errónea de los biomarcadores. Los tumores ováricos de bajo grado (borderline) se excluyeron de los cálculos primarios de precisión diagnóstica, pero se analizaron descriptivamente.

Contribuciones Clave

1. Validación Contextual Específica: El estudio proporciona datos sobre el desempeño de estos biomarcadores específicamente dentro de la demografía india, donde la prevalencia de la endometriosis y la tuberculosis genital crea un desafío diagnóstico único para la especificidad del CA-125.
2. Análisis Comparativo: Ofrece una comparación directa de CA-125, HE-4, ROMA y CPH-I en toda la cohorte y estratificada por estado menopáusico (premenopáusica vs. postmenopáusica).
3. Análisis de Discrepancias: El estudio investiga específicamente las causas de los resultados falsos positivos y falsos negativos, identificando la endometriosis y las masas tuberculares como factores significativos que elevan el CA-125.
4. Desempeño del Algoritmo: Evalúa la utilidad práctica del CPH-I, que depende de la edad en lugar de la clasificación menopáusica, simplificando potencialmente su aplicación en entornos clínicos donde el estado menopáusico puede ser ambiguo.

Resultos

• Características de la Cohorte: De las 86 participantes, 58 (67%) tenían masas benignas, 23 (27%) tenían tumores malignos y 5 (6%) tenían tumores ováricos de bajo grado (borderline). Los casos malignos eran significativamente mayores (mediana de 45 años) en comparación con los casos benignos (mediana de 30 años).
• Desempeño General: En la cohorte general, ROMA demostró la mayor precisión diagnóstica (AUC: 0.954), seguido de cerca por HE-4 (AUC: 0.953) y CPH-I (AUC: 0.940). El CA-125 mostró el AUC más bajo (0.895).
• Subgrupo Premenopáusico: HE-4 y ROMA demostraron un desempeño superior con AUCs de 0.938 y 0.942, respectivamente. Ambos alcanzaron una especificidad del 100% y una sensibilidad del 75%. En contraste, el CA-125 mostró una especificidad menor (69.2%) a pesar de una sensibilidad similar.
• Subgrupo Postmenopáusico: El Índice de Copenhague demostró la mayor precisión diagnóstica (AUC: 0.924) y especificidad (94.83%). El CA-125 y ROMA mostraron una alta sensibilidad (100%) pero una especificidad menor en comparación con el CPH-I.
• Puntos de Corte Óptimos: Los puntos de corte óptimos derivados del estudio mediante el índice de Youden fueron 29.6 U/mL para CA-125, 5.3% para CPH-I, y valores específicos para HE-4 y ROMA basados en el estado menopáusico.
• Análisis de Discrepancias: El CA-125 tuvo la mayor frecuencia de clasificaciones discordantes (21 casos), impulsadas principalmente por falsos positivos en condiciones inflamatorias benignas. La endometriosis y las masas tuberculares fueron identificadas como predictores independientes de la discrepancia del CA-125 (OR multivariante: 3.30 y 14.2, respectivamente). Los algoritmos basados en HE-4 tuvieron menos discrepancias, aunque ocurrieron clasificaciones erróneas en tumores de células germinales poco comunes (disgerminoma, GCT mixto).
• Tumores de Bajo Grado (Borderline): Cuatro de los cinco tumores ováricos de bajo grado fueron categorizados como de "bajo riesgo" tanto por ROMA como por CPH-I, lo que sugiere que estos índices son menos propensos a calificar erróneamente las lesiones de bajo grado como malignidad invasiva en comparación con el CA-125.

Significancia y Reivindicaciones
El artículo concluye que, si bien el CA-125 sigue siendo un biomarcador de primera línea ampliamente accesible y sensible, su especificidad se ve significativamente comprometida ante la presencia de condiciones inflamatorias benignas comunes en la India, como la endometriosis y la tuberculosis genital.

• Utilidad Premenopáusica: HE-4 y ROMA ofrecen una especificidad mejorada sobre el CA-125 para mujeres premenopáusicas, lo que los convierte en herramientas valiosas para el triaje de pacientes que requieren derivación a oncología ginecológica.
• Utilidad Postmenopáusica: El Índice de Copenhague demuestra la mayor especificidad y AUC en mujeres postmenopáusicas. Su dependencia de la edad en lugar de la clasificación menopáusica ofrece una ventaja práctica en los flujos de trabajo clínicos.
• Rol Clínico: Los autores enfatizan que estos biomarcadores deben servir como herramientas de triaje adjuntas junto con la imagenología y la evaluación clínica, en lugar de pruebas diagnósticas independientes. Su valor principal radica en facilitar la derivación oportuna a la atención especializada, particularmente en entornos con recursos limitados donde la experiencia en imagenología avanzada puede no estar uniformemente disponible.
• Advertencias: Los autores declaran explícitamente que los hallazgos deben interpretarse con cautela debido al diseño de un solo centro, el tamaño de muestra relativamente pequeño y el número limitado de casos de tumores de bajo grado. Hacen un llamado a realizar estudios multicéntricos más amplios que incorporen sistemas de puntuación basados en imágenes y análisis de economía de la salud para validar estos resultados.