Alirocumab Plus Cemiplimab in Immunorefractory NSCLC: A Single Arm Phase 2 Study.

Resumen Técnico: Alirocumab más Cemiplimab en Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas (CPCNP) Inmunorrefractario

Planteamiento del Problema
A pesar del impacto revolucionario de los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), la gran mayoría de los pacientes con enfermedad metastásica experimentan resistencia primaria o secundaria. Para los pacientes que progresan tras la quimioinmunoterapia de primera línea, las opciones del estándar de atención (por ejemplo, docetaxel con o sin ramucirruban) ofrecen una eficacia limitada, con tasas de respuesta del 7–20% y una mediana de supervivencia global (SG) de 7.5–10 meses. Existe una necesidad médica no cubierta crítica de estrategias seguras y eficaces para superar la resistencia a la inmunoterapia. La evidencia preclínica sugiere que la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9), conocida tradicionalmente por el metabolismo del colesterol, actúa como un inmunorregulador inhibitorio dentro del microambiente tumoral, promoviendo la evasión inmunitaria mediante mecanismos como la degradación del MHC I y el aumento de las células supresoras derivadas de mieloides (MDSC). Si bien los datos retrospectivos sugirieron una mejora en la supervivencia de pacientes con cáncer que tomaban inhibidores de PCSK9 para el control del colesterol, la eficacia clínica prospectiva de la inhibición de PCSK9 para revertir la resistencia a la inmunoterapia en el CPCNP no se había establecido.

Metodología
Los autores llevaron a cabo un estudio de Fase II, multicéntrico, abierto y de brazo único (TOP 2201) para evaluar la combinación de alirocumab (un anticuerpo monoclonal anti-PCSK9) y cemiplimab (un anticuerpo anti-PD1) en pacientes con CPCNP metastásico que habían progresado tras el bloqueo previo de puntos de control inmunitario.

• Diseño del Estudio: El ensayo utilizó un diseño de dos etapas. La Etapa 1 fue una cohorte de introducción de seguridad de 15 pacientes. La Etapa 2 fue una cohorte de expansión. El criterio de valoración principal fue la Tasa de Respuesta Objetiva (TRO) según RECIST v1.1. Los criterios de valoración secundarios incluyeron la Supervivencia Libre de Progresión (SLP), la Supervivencia Global (SG), la Duración de la Respuesta (DR), la Tasa de Control de la Enfermedad (TCE) y la seguridad.
• Población de Pacientes: Se inscribieron 60 pacientes entre mayo de 2023 y septiembre de 2025. Todos los pacientes presentaban CPCNP metastásico con progresión de la enfermedad tras la terapia previa con anti-PD-1/PD-L1 (sola o en combinación con quimioterapia/anti-VEGF).
• Régimen de Tratamiento: Los pacientes recibieron cemiplimab 350 mg IV cada 3 semanas y alirocumab 150 mg subcutáneo cada 2 semanas.
• Análisis Traslacional: El estudio incorporó un extenso análisis de biomarcadores, incluyendo la Secuenciación de Nueva Generación (NGS) de muestras tumorales (disponible para 56/58 pacientes evaluables) para identificar alteraciones genómicas. Se realizaron análisis exploratorios correlacionando los resultados clínicos con alteraciones en el eje PIK3CA/PTEN/AKT1.
• Validación Preclínica: El estudio incluyó experimentos in vitro utilizando líneas celulares de CPCN humano (H596, H226, H1703) y células epiteliales pulmonares normales (BEAS-2B, BCi-NS1.1). Estos experimentos involucraron inhibición farmacológica (alpelisib, capivasertib) y manipulación genética (knockout por CRISPR, knockdown por siRNA) de PIK3CA, AKT1 y PTEN para evaluar su impacto en la secreción y expresión de PCSK9. Se realizaron análisis bioinformáticos en las cohortes de LUAD y LUSC de The Cancer Genome Atlas (TCGA) para correlacionar la expresión génica y las variaciones en el número de copias con los niveles de PCSK9 y SREBF1.

Resultados Clave

• Eficacia General: En la población evaluable (n=58), la TRO fue del 14.78% (IC del 90%, 5.30–25.43). La mediana de la SLP fue de 2.5 meses (IC del 95%, 1.5–3.0) y la mediana de la SG fue de 7.3 meses (IC del 95%, 5.4–12.3). La Tasa de Control de la Enfermedad (TCE) fue del 58.6%.
• Seguridad: La combinación fue bien tolerada. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento (ERT) más comunes fueron la anemia (22%) y la fatiga. Los ERT de Grado 3 ocurrieron en el 12% de los pacientes (anemia, Síndrome de Guillain-Barré, elevación de la aminotransferasa). No hubo ERT de Grado 4 o superior ni muertes relacionadas con el tratamiento.
• Descubrimiento de Biomarcadores: Se identificó un subconjunto molecular distintivo. Todos los respondedores objetivos (n=5) presentaban alteraciones en la vía PI3K, específicamente en PIK3CA, PTEN o AKT1.
  • Eficacia Estratificada: En la cohorte con alteraciones en PIK3CA, PTEN o AKT1 (n=17), la TRO fue del 29.4% (5/17). Por el contrario, no se observaron respuestas objetivas en pacientes sin estas alteraciones (0/39). La asociación entre estas alteraciones y la respuesta fue estadísticamente significativa (p=0.0032, prueba exacta de Fisher).
  • Supervivencia: Los pacientes con estas alteraciones tuvieron una mediana de SG de 13.64 meses en comparación con 7.2 meses en el grupo sin alteraciones.
• Perspectivas Mecanísticas:
  • Análisis TCGA: En las cohortes de carcinoma de células escamosas pulmonares (LUSC), la expresión de AKT1 y PIK3CA (o mutaciones de ganancia de función) se correlacionó positivamente con la expresión de PCSK9 y SREBF1 (que codifica SREBP1). Inversamente, la pérdida de función de PTEN se correlacionó con un aumento en la expresión de PCSK9.
  • Validación In Vitro: La inhibición farmacológica de PIK3CA (alpelisib) y AKT1 (capivasertib) disminuyó la secreción de PCSK9 por parte de las células tumorales. Por el contrario, el knockdown de PTEN (mediante siRNA o CRISPR) aumentó la secreción de PCSK9. Esto respalda un modelo donde la activación oncogénica de la vía PI3K/AKT o la pérdida de PTEN regula al alza la expresión de PCSK9 a través de SREBP1, impulsando la evasión inmunitaria.
  • Correlación con LDL-C: Dentro de la cohorte con alteraciones, los pacientes que lograron una respuesta objetiva mostraron una reducción significativamente mayor de LDL-C a las 6 semanas en comparación con los no respondedores, lo que sugiere un vínculo entre el efecto metabólico del fármaco y la actividad antitumoral.

Significancia y Reivindicaciones
El artículo afirma proporcionar la primera prueba de principio clínica de que la inhibición de PCSK9 puede superar la resistencia a la inmunoterapia en un subgrupo específico de pacientes con CPCNP. El estudio identifica las alteraciones en PIK3CA, PTEN y AKT1 como biomarcadores potenciales de respuesta, con la terapia combinada logrando una TRO clínicamente significativa de aproximadamente el 30% en este grupo definido molecularmente.

Los autores postulan que estas alteraciones genómicas impulsan la expresión intratumoral de PCSK9 a través del eje SREBP1, creando un microambiente inmunosupresor que es reversible mediante alirocumab. Si bien los resultados de la población general fueron modestos, el enriquecimiento significativo de respondedores en el grupo con alteraciones en PIK3CA/PTEN/AKT1 sugiere una estrategia terapéutica dirigida. Los autores concluyen que estos hallazgos justifican una mayor investigación en estudios confirmatorios más amplios para validar el estado de PIK3CA/PTEN/AKT1 como criterio de selección para terapias combinadas basadas en anti-PCSK9 en el CPCNP inmunorrefractario. El artículo señala explícitamente las limitaciones, incluyendo el pequeño tamaño de la muestra y el hecho de que aproximadamente el 20% de los no respondedores también poseían estas alteraciones, lo que indica que otros mecanismos reguladores pueden estar en juego.