Recurrence After Endoscopic Management of Upper Tract Urothelial Carcinoma: Incidence, Predictors, and Clinical Consequences in an International Multicenter Cohort

Resumen Técnico: Recurrencia tras el Manejo Endoscópico del Carcinoma Urotelial de Vías Altas

Planteamiento del Problema
El carcinoma urotelial de vías altas (UTUC, por sus siglas en inglés) representa entre el 5 % y el 10 % de los cánceres uroteliales y conlleva riesgos inherentes de recurrencia, progresión y mortalidad específica por cáncer. Aunque la nefroureterectomía radical (RNU) con extirpación del muñón vesical ha sido históricamente el estándar de atención, esta resulta en la pérdida de una unidad renal, lo que puede comprometer la función renal y limitar la elegibilidad para terapias sistémicas en pacientes con comorbilidades, riñón solitario o enfermedad bilateral. En consecuencia, el manejo endoscópico de preservación de la función renal (ureteroscópico o percutáneo) ha ganado adopción, particularmente para enfermedades de bajo riesgo e indicaciones imperativas. Sin embargo, la recurrencia sigue siendo la principal limitación de este enfoque, con tasas reportadas que oscilan entre el 25 % y el 60 %. Existe una brecha crítica en la definición de los predictores de recurrencia y en la comprensión de las consecuencias clínicas de la recurrencia en la práctica contemporánea. Específicamente, no está claro si la recurrencia debe verse como un fracaso del tratamiento o como un evento manejable, y qué variables clinicopatológicas predicen de manera más robusta la supervivencia libre de recurrencia (RFS) en un entorno multicéntrico.

Metodología
Este estudio empleó un diseño de cohorte multicéntrico retrospectivo que involucró a 277 pacientes consecutivos tratados con manejo endoscópico primario para UTUC localizado entre enero de 2019 y diciembre de 2023. La cohorte se extrajo de cinco instituciones de referencia terciaria: tres en Italia, una en España y una en los Estados Unidos.

• Inclusión/Exclusión: Se incluyeron pacientes con UTUC confirmado patológicamente tratado con manejo endoscópico de preservación renal y al menos un seguimiento postoperatorio. Los criterios de exclusión incluyeron enfermedad metastásica al momento de la presentación, RNU previa, RNU de rescate inmediata dentro de los tres meses o falta de características basales.
• Armonización de Datos: Se creó un conjunto de datos único y bloqueado tras la armonización de datos y el control de calidad.
• Variables: Las variables basales incluyeron edad, sexo, IMC, Índice de Comorbilidad de Charlson (CCI), eGFR, estado de tabaquismo, antecedentes de cáncer de vejiga, tamaño del tumor, localización, multifocalidad, hidronefrosis, citología urinaria y grado de la biopsia.
• Resultados (Outcomes): El criterio de valoración principal fue cualquier recurrencia (tracto superior ipsilateral, vejiga o tracto superior contralateral). Los criterios de valoración secundarios incluyeron progresión clínica, RNU tardía, progresión metastásica, supervivencia global y supervivencia específica por cáncer.
• Análisis Estadístico: Las variables continuas se reportaron como medianas con rangos intercuartílicos (IQR); las variables categóricas como frecuencias. Las comparaciones utilizaron pruebas de Mann–Whitney U, $\chi^2$ o pruebas exactas de Fisher. La supervivencia libre de recurrencia (RFS) se estimó mediante el análisis de Kaplan–Meier con estadísticas de log-rank. Se realizaron modelos de riesgos proporcionales de Cox univariables y de Cox multivariables restringidos. El modelo multivariable se restringió a variables basales clínicamente relevantes (grado de la biopsia, tamaño del tumor, multifocalidad, hidronefrosis, presentación sintomática y cáncer de vejiga previo) para evitar el sobreajuste. Los análisis se realizaron utilizando STATA versión 18.0.

Contribuciones Clave
El estudio proporciona una evaluación internacional y contemporánea de los patrones de recurrencia y sus predictores tras el manejo endoscópico del UTUC. Sus principales contribuciones incluyen:

1. Cuantificación de la Recurrencia: Establecer una tasa de recurrencia del 34,7 % durante un seguimiento mediano de 48,5 meses.
2. Validación de Predictores: Identificar la histología de biopsia de alto grado como el predictor independiente dominante y más fuerte de recurrencia, superando a otras variables como el tamaño del tumor, la multifocalidad y la hidronefrosis en el análisis multivariable.
3. Análisis de la Consecuencia Clínica: Demostrar que, si bien la recurrencia aumenta la probabilidad de progresión y de RNU tardía, la mayoría de los casos recurrentes siguen siendo susceptibles de un nuevo manejo de preservación renal, desafiando la noción de que la recurrencia equivale a un fracaso del tratamiento.
4. Rigor Metodológico: Utilizar un conjunto de datos único y bloqueado a través de cinco centros internacionales para asegurar análisis reproducibles y centrarse en criterios de valoración clínicamente relevantes, como la RNU tardía, en lugar de solo la incidencia de la recurrencia.

Resultados

• Características de la Cohorte: La mediana de edad fue de 73,6 años; el 62,5 % fueron hombres. La histología de biopsia de alto grado estuvo presente en el 33,2 % de los casos, el 27,8 % presentó tumores multifocales y el 52,0 % exhibió hidronefrosis.
• Incidencia de Recurrencia: La recurrencia ocurrió en 96 pacientes (34,7 %). El fenotipo más común fue la recurrencia del tracto superior ipsilateral.
• Resultados Oncológicos: La progresión de grado/estadio ocurrió en el 10,8 % de los pacientes. Se requirió RNU tardía en el 11,2 % (31 pacientes). La progresión metastásica ocurrió en el 3,2 % (9 pacientes), y hubo 3 muertes específicas por cáncer.
• Análisis Predictivo:
  • Análisis Univariable: La patología de biopsia de alto grado estuvo fuertmente asociada con la recurrencia (HR 3,27, IC 95 % 1,91–5,60; p < 0,001). La citología de alto grado positiva, la multifocalidad, el tamaño del tumor >2 cm y la presentación sintomática también fueron significativas.
  • Análisis Multivariable: La histología de biopsia de alto grado siguió siendo el único predictor independiente robusto de recurrencia (HR ajustado 3,27, IC 95 % 1,91–5,60; p < 0,001). Aunque el tamaño del tumor, la multifocalidad y la hidronefrosis mostraron tendencias hacia la significancia en el análisis univariable, no se mantuvieron como predictores independientes tras el ajuste.
• Curvas de Supervivencia: El análisis de Kaplan–Meier mostró una separación significativa en las curvas de RFS basadas en el grado de la biopsia (log-rank p < 0,001), con los tumores de alto grado demostrando una RFS inferior. Las diferencias basadas en el tamaño del tumor y la multifocalidad fueron numéricamente presentes pero menos distintas y mostraron un solapamiento significativo en los intervalos de confianza.

Significancia y Afirmaciones
El artículo afirma que la recurrencia tras el manejo endoscópico del UTUC es común pero heterogénea y no debe ser sinónimo de fracaso del tratamiento. Los autores sostienen que:

1. La Recurrencia es Manejable: A pesar de una tasa de recurrencia de aproximadamente el 35 %, solo el 11,2 % de los pacientes requirieron RNU tardía, y la mayoría de los tumores recurrentes pudieron manejarse con éxito mediante nuevas intervenciones endoscópicas sin pérdida inmediata de la función renal.
2. El Grado de la Biopsia es Primordial: La histología de la biopsia de alto grado es el predictor dominante y más fuerte de recurrencia y de resultados adversos. Este hallazgo sugiere que el grado de la biopsia debería guiar la intensidad de la vigilancia y el asesoramiento al paciente más que otros factores como el tamaño del tumor o la multifocalidad.
3. Reevaluación de la Estratificación de Riesgo: El estudio sugiere que los esquemas actuales de estratificación de riesgo que dependen fuertmente del tamaño del tumor (>2 cm) pueden ser insuficientes para predecir la recurrencia en contextos de preservación renal, ya que el grado de la biopsia resultó ser significativamente más predictivo.
4. Implicación Clínica: Los clínicos deben anticipar la recurrencia al ofrecer el manejo de preservación renal a los pacientes apropiados, pero deben informarles que la recurrencia no conduce inevitablemente a la mortalidad específica por cáncer o a la pérdida de la unidad renal. Los hallazgos respaldan el uso continuo de estrategias de preservación renal, siempre que se identifiquen y gestionen adecuadamente las características de alto riesgo (específicamente la histología de alto grado) mediante una vigilancia apropiada.

Los autores reconocen limitaciones que incluyen la naturaleza retrospectiva del estudio, el posible sesgo de selección, la falta de protocolos de vigilancia estandarizados entre los centros, la ausencia de una revisión central de la patología y la indisponibilidad de biomarcadores moleculares. Concluyen que, si bien la recurrencia es frecuente, es un aspecto manejable del curso de la enfermedad en lugar que un fallo definitivo del enfoque endoscópico.