Dual-Energy CT-derived Extracellular Volume Fraction for Assessing Major Histologic Response to Neoadjuvant Chemotherapy in Breast Cancer

Resumen Técnico: Fracción del Volumen Extracelular derivada de la TC de Doble Energía para la Evaluación de la Respuesta Histológica Mayor a la Quimioterapia Neoadyuvante en Cáncer de Mama

Planteamiento del Problema
La quimioterapia neoadyuvante (QNA) es un tratamiento estándar para los subtipos de cáncer de mama localmente avanzados y agresivos. Aunque la respuesta patológica completa (RPC) es un punto final pronóstico reconocido, la tasa global de RPC es limitada y altamente variable entre los subtipos moleculares. Además, las modalidades de imagen actuales, incluyendo la RM de mama, exhiben un desempeño subóptimo al predecir la RPC preoperatoriamente, sufriendo a menudo de bajos valores predictivos negativos y tasas de discordancia imagenológica-patológica del 20–30%. Esta discordancia surge porque la regresión tumoral suele presentarse como patrones irregulares, fragmentados o fibróticos que son difíciles de cuantificar mediante parámetros morfológicos convencionales (p. ej., el diámetro tumoral). En consecuencia, el enfoque de la investigación se ha desplazado hacia la evaluación de la "Respuesta Histológica Mayor" (RHM), definida como una reducción sustancial (≥90%) o la desaparición de células tumorales (grados 1–5 de Miller-Payne 4–5), la cual es un punto final más robusto y alcanzable. Existe una necesidad urgente de biomarcadores de imagen cuantitativos capaces de reflejar la remodelación del microambiente tumoral (MAT)—específicamente la degradación de la matriz extracelular y la fibrosis estromal— para distinguir de manera fiable entre pacientes con RHM y no RHM.

Metodología
Este estudio retrospectivo unicéntrico incluyó a 48 pacientes con cáncer de mama confirmado por biopsia que recibieron QNA entre 2021 y 2025. Todas las pacientes se sometieron a exploraciones de TC de doble energía (TCD) de la mama tanto antes como después de la QNA.

• Protocolo de Imagen: Las exploraciones se realizaron en un sistema de TC de doble fuente (Somatom Force) con parámetros específicos de doble energía (Sn 150 kV y 90 kV). Las exploraciones con contraste incluyeron fases arterial y venosa. Se generaron imágenes de no contraste virtual (VNC) para la corrección de la atenuación basal.
• Cálculo de la ECV: Se delinearon regiones de interés (ROI) en la sección transversal más grande del tumor, evitando calcificaciones y necrosis. La fracción del Volumen Extracelular (ECV) se calculó utilizando los valores de atenuación de la TC corregidos por hematocrito mediante la fórmula: $ECV = (1 - \text{hematocrito}) \times \Delta HU_{\text{lesión}} / \Delta HU_{\text{aorta}}$.
• Agrupación: Las pacientes fueron categorizadas postquirúrgicamente según el sistema de gradación de Miller-Payne (MP). El grupo de RHM incluyó pacientes con grados MP 4–5 ($n=21$), mientras que el grupo de no RHM incluyó grados 1–3 ($n=27$).
• Análisis Estadístico: El estudio comparó los valores de ECV pre y post-tratamiento (fases arterial y venosa) y el cambio en la ECV ($\Delta ECV$) entre los grupos. El desempeño diagnóstico se evaluó mediante el análisis de la curva Característica Operativa del Receptor (ROC), comparando los parámetros de ECV frente a marcadores clínico-patológicos (ER, HER2, Ki-67). La reproducibilidad interobservador se evaluó mediante el Coeficiente de Correlación Intraclase (ICC).

Contribuciones Clave y Resultados
El estudio demuestra que la fracción de ECV derivada de la TCD y su reducción tras la QNA están fuertemente asociadas con la RHM.

• Diferencias Post-Tratamiento: Mientras que los valores basales de ECV no mostraron diferencias significativas entre los grupos, los valores de ECV post-tratamiento fueron significativamente menores en el grupo de RHM en comparación con el grupo de no RHM tanto en la fase arterial (mediana 0.234 vs. 0.448; $P=.002$) como en la fase venosa (mediana 0.391 vs. 0.783; $P<.001$).
• Magnitud del Cambio: La reducción mediana en la ECV venosa ($\Delta ECV_v$) fue aproximadamente 3.5 veces mayor en el grupo de RHM (1.294) que en el grupo de no RHM (0.367), con un tamaño del efecto grande (Cohen's $d = 1.80$).
• Desempeño Diagnóstico: La fracción de ECV venosa post-tratamiento ($ECV\_v\_post$) alcanzó la mayor capacidad discriminativa para identificar la RHM, con un Área Bajo la Curva (AUC) de 0.902 (IC 95%: 0.798–0.970). Con un punto de corte óptimo de 0.244, demostró una sensibilidad del 95.2% y una especificidad del 74.1%.
• Comparación con Biomarcadores: $ECV\_v\_post$ superó significativamente al índice Ki-67 (AUC 0.668, $P=.005$) y al estado de ER (AUC 0.692, $P=.022$). Mientras que el estado de HER2 mostró un desempeño comparable (AUC 0.776), la diferencia no fue estadísticamente significativa ($P=.120$).
• Reproducibilidad: El acuerdo interobservador para la medición de la ECV fue excelente (ICC = 0.92).

Significancia y Reivindicaciones
Los autores postulan que la fracción de ECV derivada de la TCD sirve como un biomarcador de imagen cuantitativo que refleja el efecto neto de la QNA en el microambiente tumoral, incluyendo la muerte celular, la regresión vascular y la fibrosis estromal. A diferencia de los marcadores moleculares pre-tratamiento, la ECV post-tratamiento captura cambios biológicos dinámicos inducidos por la terapia.

• Utilidad Clínica: La alta sensibilidad de $ECV\_v\_post$ sugiere que puede ser particularmente útil para descartar la no RHM, ayudando potencialmente en la planificación quirúrgica post-QNA y en la identificación temprana de no respondedores.
• Modestia y Limitaciones: El artículo reconoce explícitamente sus limitaciones, señalando que es un estudio retrospectivo, unicéntrico, con un tamaño de muestra pequeño ($n=48$) y que carece de una cohorte de validación externa. Los autores advierten que las estimaciones de alto desempeño diagnóstico (p. ej., AUC 0.902) pueden ser optimistas y requieren validación en cohortes independientes y prospectivas. También señalan que el estudio no estratificó los resultados por régimen de QNA o subtipo molecular, lo que podría influir en la generalizabilidad de los umbrales de ECV.
• Dirección Futura: Los autores sugieren que, si bien este estudio establece la asociación entre la ECV post-tratamiento y la RHM, el trabajo futuro debería investigar si el monitoreo de los cambios dinámicos de la ECV en puntos temporales tempranos (p. ej., después de 1–2 ciclos) puede predecir la RHM definitiva, permitiendo así ajustes tempranos en el tratamiento.