Default Mode Network Connectivity and Nocebo Responses in Migraine: A Functional MRI Study

Resumen Técnico: Conectividad de la Red en Modo Predeterminado y Respuestas Nocebo en la Migraña

Planteamiento del Problema
La migraña es un trastorno neurológico prevalente asociado con una discapacidad significativa, a menudo complicado por respuestas nocebo —resultados negativos impulsados por las expectativas del paciente más que por la intervención fisiológica—. Estas respuestas obstaculizan la adherencia al tratamiento y su eficacia. Si bien la alteración de la conectividad funcional (CF) dentro de la Red en Modo Predeterminado (DMN, por sus siglas en inglés) es un hallazgo constante en la migraña, incluso durante la fase interictal (libre de dolor), los marcadores neurobiológicos específicos de la susceptibilidad al nocebo siguen sin estar claros. La DMN es central para el procesamiento autorreferencial, la generación de expectativas y la evaluación de las sensaciones corporales, lo que la convierte en un sustrato biológicamente plausible de cómo las expectativas negativas influyen en la percepción de los síntomas. Este estudio tuvo como objetivo identificar posibles correlatos de neuroimagen de la susceptibilidad al nocebo en pacientes con migraña mediante el examen de los cambios en la conectividad de la DMN durante un desafío nocebo inducido por la ansiedad.

Metodología
Se llevó a cabo un ensayo exploratorio aleatorizado, prospectivo y de tres brazos en la Clínica de Cefaleas del Hospital Aeginition (Universidad Nacional y Universidad de Atenas) entre octubre de 2019 y febrero de 2023.

• Participantes: Se reclutaron cuarenta individuos con migraña (criterios ICHD-3). Cuatro fueron excluidos debido a artefactos de movimiento, dejando 36 participantes (29 mujeres, 7 hombres; edad media 37.4 ± 9.05 años) para el análisis. Todos fueron escaneados durante la fase interictal (al menos 72 horas libres de ataques de migraña).
• Diseño Experimental: Los participantes fueron asignados aleatoriamente (proporción 3:2:1) a tres grupos:
  • Experimento A (Nocebo Potenciado): Recibió una infusión intravenosa de solución salina normal (0.9%) acompañada de una sugerencia verbal negativa de que el agente podría causar entumecimiento en un lado del cuerpo.
  • Experimento B (Nocebo Verbal): No recibió infusión, pero se le dio la misma sugerencia verbal negativa respecto al posible entumecimiento.
  • Experimento C (Control): No recibió ninguna intervención ni sugerencia negativa.
• Procedimiento: Todos los participantes se sometieron a una resonancia magnética funcional en estado de reposo (rs-fMRI) basal. Tras la intervención, hubo un intervalo de 30 minutos durante el cual los participantes completaron evaluaciones psicológicas (HAM-A, HAM-D, SCL-90-R y el cuestionario Q-No). Se realizó un segundo escaneo de rs-fMRI 30 minutos después de la intervención. Se consultó a los participantes sobre el entumecimiento inmediatamente antes del segundo escaneo.
• Definición de Nocebo: Una "respuesta nocebo" se definió como la experiencia autoinformada de entumecimiento. La "propensión al nocebo" se evaluó mediante el cuestionario Q-No (puntuación > 15 indicando susceptibilidad).
• Imagen y Análisis: Los datos se adquirieron en un escáner Philips de 3T. El preprocesamiento y el análisis de conectividad funcional se realizaron utilizando el toolbox CONN y SPM12. El análisis de conectividad basado en semillas se centró en cuatro regiones centrales de la DMN: la Corteza del Cíngulo Posterior (PCC), la Corteza Prefrontal Medial (mPFC) y las cortezas parietales laterales bilaterales. Los modelos estadísticos (ANCOVA mixto) compararon los cambios en la CF (pre vs. post-intervención) entre los respondedores al nocebo y los no respondedores, controlando la edad, el sexo y la educación.

Contribuciones Clave y Resultados
El estudio identificó cinco participantes (13.8%) que exhibieron una respuesta nocebo (informando entumecimiento): tres en el Experimento A y dos en el Experimento B. Notablemente, todos reportaron entumecimiento en el lado derecho del cuerpo.

1. Comparación General: Al comparar todos los respondedores contra todos los no respondedores independientemente del tipo de intervención, no se encontraron diferencias significativas en la conectividad de la DMN.
2. Diferenciación de Rasgo vs. Estado: Al comparar los respondedores contra los no respondedores que también tenían una baja propensión al nocebo de rasgo (Q-No < 15), los respondedores exhibieron una disminución de la conectividad funcional post-intervención entre:
   • La PCC y la red frontoparietal izquierda (que incluye el giro frontal medio, el giro frontal inferior y el giro precentral).
   • La mPFC y el giro supramarginal anterior/posterior izquierdo, el lóbulo parietal superior y el giro postcentral.
   • Interpretación: Esto sugiere una reducción en la integración entre las redes autorreferenciales y las redes de atención/sensorial durante la respuesta nocebo.
3. Experimento A (IV + Sugerencia): Los respondedores en este grupo mostraron un aumento de la conectividad funcional entre la PCC y el polo frontal derecho. Esto se interpreta como un aumento del procesamiento anticipatorio y la integración de la actividad autorreferencial con las regiones prefrontales involucradas en la expectativa.
4. Experimento B (Solo Sugerencia): Los respondedidos en este grupo mostraron una disminución de la conectividad funcional entre la corteza parietal lateral derecha y el giro postcentral derecho. Esto se alinea con el entumecimiento reportado en el lado derecho, sugiriendo una alteración en la integración sensorial-atencional impulsada por la sugerencia verbal.
5. Hallazgos Psicométricos: Los respondedores en el Experimento B presentaron puntuaciones de ansiedad (HAM-A) y depresión (HAM-D) significativamente más altas en comparación con los no respondedores. Los respondedores en general mostraron puntuaciones de somatización más altas que los no respondedores con bajos niveles de Q-No.

Significancia y Reivindicaciones
Los autores afirman que estos hallazgos proporcionan evidencia preliminar de una base de conectividad funcional de las respuestas nocebo en pacientes con migraña durante la fase interictal. El estudio sugiere que las respuestas nocebo no son meramente un reflejo de la propensión general de rasgo (medida por Q-No), sino que involucran alteraciones específicas y dependientes del contexto en la integración de las redes cerebrales.

Específicamente, el artículo postula que:

• Las respuestas nocebo en la migraña implican una interrupción en la integración de las redes autorreferenciales (DMN) y las redes atencionales/sensoriales.
• La firma neural específica depende de la naturaleza del desafío nocebo (por ejemplo, aumento de la conectividad PCC-polo frontal para desafíos basados en IV frente a la disminución de la conectividad parietal-somatosensorial para desafíos únicamente verbales).
• Estos marcadores de rs-fMRI pueden servir como indicadores neurobiológicos potenciales de la susceptibilidad al nocebo, aunque los autores enfatizan que estos hallazgos son preliminares y requieren validación en muestras más grandes y equilibradas que incluyan controles sanos.

El estudio concluye que comprender estos patrones de conectividad podría eventualmente ayudar a predecir y mitigar los efectos nocebo adversos en la práctica clínica, pero señala explícitamente las limitaciones respecto al tamaño de la muestra, la falta de un grupo de control sano y el enfoque exclusivo en la DMN.