Unexplained neuroinvasive disease as an early-warning signal of West Nile virus transmission in Spain, 2016-2019

Resumen Técnico: La enfermedad neuroinvasiva inexplicada como señal de alerta temprana de la transmisión del virus del Nilo Occidental en España, 2016-2019

Planteamiento del problema
El virus del Nilo Occidental (VNO) es un patógeno transmitido por mosquitos en rápida expansión en Europa, siendo España un país que experimenta brotes recurrentes y una expansión geográfica creciente. Aunque la mayoría de las infecciones por VNO son asintomáticas, una pequeña fracción progresa hacia la enfermedad neuroinvasiva por el virus del Nilo Occidental (EVN-VNO), presentándose como meningitis, encefalitis o parálisis flácida aguda. Clínicamente, la EVN-VNO es indistinguible de otras infecciones neurológicas virales de etiología desconocida (IVED). En consecuencia, en regiones donde no se sospecha ni se testea rutinariamente el VNO, una parte significativa de la transmisión del VNO puede permanecer oculta dentro de la carga de casos neurológicos inexplicables. El estudio aborda la hipótesis de que la transmisión no reconocida del VNO contribuye a la carga de las IVED y que estos dos fenómenos comparten una estructura geográfica común impulsada por condiciones socioecológicas.

Metodología
Los autores analizaron datos de municipios españoles entre 2016 y 2019, un periodo que precedió al importante brote de 2020 del VNO que aumentó la conciencia clínica.

• Fuentes de datos:
  • IVED: Registros de altas hospitalarias (CMBD) para pacientes >5 años con diagnósticos primarios o secundarios de encefalitis viral, meningitis o parálisis flácida aguda de causa desconocida (códigos CIE-10). Los casos se agregaron por municipio y se calcularon las Razones de Incidencia Estandarizadas (RIE). Los municipios con RIE > 1 se clasificaron como poseedores de exceso de IVED.
  • VNO: Los indicadores de presencia/ausencia de VNO en humanos, equinos y aves se derivaron de las redes de vigilancia nacional (RENAVE y Ministerio de Agricultura). Un municipio se marcó como "1" si se detectó VNO en cualquier especie durante el periodo de estudio.
  • Covariables: Se utilizó un índice de riesgo de VNO nacional (basado en un marco de Una Sola Salud que integra vectores, reservorios y entorno) y un conjunto de covariables socioecológicas (factores atmosféricos, hidrológicos, bióticos, de uso de suelo y antropogénicos).
• Enfoque estadístico:
  • Se ajustó un modelo bayesiano de componentes compartidos (SCM) dentro de un marco jerárquico. Este modelo descompone la variación espacial de dos resultados binarios (exceso de IVED y presencia de VNO) en:
    1. Un componente espacial compartido ($\lambda_i$) común a ambas enfermedades.
    2. Componentes específicos de la enfermedad (efectos aleatorios estructurados y no estructurados) únicos para cada resultado.
  • El modelo se ajustó utilizando R-INLA con una estrategia de apilamiento de datos (data-stacking).
  • Se empleó una estrategia de modelado paso a paso: un modelo nulo (M1), un modelo que incorpora el Índice de Riesgo de VNO (M2), y modelos subsiguientes que añaden factores atmosférico-hidrológicos (M3), biótico-antropogénicos (M4) y, finalmente, un modelo conjunto (M5) con todos los predictores significativos.

Resultos clave

• Patrón espacial compartido: El modelo base (M1) reveló un pronunciado componente espacial compartido que vincula el exceso de IVED y la presencia de VNO. Este patrón identificó tres zonas de riesgo elevado: el suroeste de España, el noreste de España y, de forma inesperada, la costa mediterránea del sureste. Esta última región no mostró casos documentados de VNO durante 2016–2019, pero exhibió una fuerte señal compartida.
• Acoplamiento asimétrico: El componente compartido cargó sustancialmente más sobre el VNO que sobre la IVED ($\beta \approx 5.0$), lo que indica una relación asimétrica donde la presencia de VNO es un motor más fuerte de la señal compartida que el exceso de IVED.
• Papel del Índice de Riesgo de VNO: La inclusión del Índice de Riesgo de VNO (M2) mejoró significamente el ajuste del modelo y comprimió el campo espacial compartido, sugiriendo que la idoneidad ecológica explica una gran proporción de la geografía compartida. El índice estaba fuertemente asociado con el exceso de IVED (OR 11.4).
• Impulsores de las covariables:
  • Atmosféricos-Hidrológicos: Variables como la presión de vapor y la estacionalidad de las precipitaciones explicaron una gran proporción de la variación compartida.
  • Bióticos-Antropogénicos: La idoneidad de Culex perexiguus fue el determinante más fuerte para el VNO, mientras que la huella humana fue el predictor más fuerte para la IVED (independientemente del VNO).
• Señal específica de la IVED: Un patrón espacial distinto, específico de la IVED, persistió en todos los modelos, particularmente en el norte de España y el valle del Ebro. Este componente se mantuvo estable incluso tras la introducción de covariables ecológicas, lo que sugiere que una fracción significativa de la enfermedad neurológica inexplicable está impulsada por factores independientes de la transmisión del VNO (p. ej., desarrollo urbano o acceso a la atención sanitaria).

Contribuciones clave

1. Identificación de la superposición espacial: Este es el primer estudio poblacional que demuestra una superposición espacial entre la ocurrencia documentada de VNO y la enfermedad neurológica inexplicable en España.
2. Utilidad de la vigilancia sindrómica: El estudio proporciona evidencia de que la enfermedad neurológica inexplicable puede servir como una señal sindrómica de la circulación del VNO, particularmente en áreas donde el virus aún no ha sido detectado en humanos o animales.
3. Marco metodológico: La aplicación de un modelo bayesiano de componentes compartidos logró desentrañar los impulsores ecológicos comunes de los factores específicos de la enfermedad, validando el enfoque para identificar zonas de transmisión "silenciosa".
4. Validación de modelos ecológicos: Los hallazgos respaldan el poder predictivo de los modelos de riesgo ecológico (como el Índice de Riesgo de VNO) al mostrar que las áreas predichas como aptas para el VNO también exhiben un exceso de enfermedad neurológica inexplicable, incluso antes de la detección confirmada de casos.

Significado y afirmaciones
El artículo afirma que centrar el monitoreo del VNO en los puntos críticos de enfermedad neurológica inexplicable podría proporcionar una alerta temprana de la circulación del virus antes de que los casos clínicos de VNO sean formalmente reconocidos. Los autores argumentan que la señal espacial compartida no es meramente un artefacto estadístico, sino que refleja la convergencia de la idoneidad climática, la distribución de vectores y las comunidades de huéspedes necesarias para la circulación viral.

Crucialmente, el estudio postula que esta señal sindrómica ofrece una ventaja distintiva sobre la vigilancia tradicional: no depende de la detección previa de casos humanos. En su lugar, aprovecha los datos de salud recopilados de rutina para identificar áreas donde la transmisión ya podría estar ocurriendo pero permanece sin detectar debido a la falta de pruebas específicas. Los autores señalan que las detecciones posteriores de VNO en la costa mediterránea del sureste hacia 2025 son consistentes con sus hallazgos de 2016–2019, respaldando la utilidad de este enfoque como herramienta de vigilancia proactiva.

Los autores mantienen un tono modesto respecto a la causalidad, reconociendo que las asociaciones son ecológicas más que causales. Destacan las limitaciones, como la imposibilidad de distinguir las infecciones no diagnosticadas reales de las variaciones en la intensidad diagnóstica en los registros hospitalarios. Sin embargo, concluyen que integrar el riesgo ecológico y los datos de salud de rutina dentro de un único marco espacial ofrece una estrategia valiosa para priorizar las pruebas de laboratorio y las intervenciones preventivas en el contexto de la vigilancia de Una Sola Salud.