Evaluating Objective Cognitive Function in Older Adults with Cancer commencing Immune Checkpoint Inhibitors: A Feasibility Study

Resumen Técnico: Evaluación de la Función Cognitiva Objetiva en Adultos Mayores con Cáncer que Inician Inhibidores de Puntos de Control Inmunitario

Planteamiento del Problema
El deterioro cognitivo relacionado con el cáncer (CRCI, por sus siglas en inglés) es una preocupación significativa para los adultos mayores; sin embargo, sigue siendo un tema insuficientemente investigado en este grupo demográfico, particularmente en relación con las terapias más recientes, como los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI). Aunque el deterioro cognitivo en pacientes con cáncer se asocia con un aumento en la toxicidad del tratamiento, la mortalidad, la fragilidad y una reducción en la calidad de vida, existe una falta de evidencia sólida sobre los cambios cognitivos en adultos mayores que reciben ICI. La literatura existente está limitada por un enfoque en la quimioterapia (específicamente en el cáncer de mama), metodologías de evaluación inconsistentes y una escasez de datos que distingan a la población de adultos mayores de la de adultos más jóvenes. Este estudio aborda la brecha en la comprensión de la viabilidad de realizar investigaciones observacionales longitudinales para evaluar las trayectorias cognitivas objetivas en adultos mayores (≥65 años) que inician recientemente la terapia con ICI.

Metodología
Se trató de un estudio de viabilidad observacional longitudinal realizado en dos centros oncológicos en Dublín, Irlanda, entre mayo de 2024 y diciembre de 2025. El estudio se adhirió a las directrices STROBE y recibió la aprobación ética de los comités de ética hospitalarios pertinentes.

• Participantes: La muestra objetivo fue de 30 participantes de ≥65 años que iniciaban recientemente la terapia con ICI. Se excluyeron los participantes que carecían de capacidad para consentir. Los 27 participantes que completaron la evaluación inicial presentaban multimorbilidad (≥2 comorbilidades).
• Intervención/Exposición: Los participantes fueron evaluados al inicio (dentro de los 10 días posteriores a la primera dosis de ICI) y posteriormente cada 6 semanas (±10 días) durante 24 semanas.
• Herramientas de Evaluación Cognitiva:
  • Cognición Global: Montreal Cognitive Assessment (MoCA), con una puntuación de 0–30 y ajustes por educación aplicados.
  • Pruebas Neuropsicológicas (NPT): Un conjunto mínimo recomendado por la International Cognition in Cancer Task Force (ICCTF):
    • Hopkins Verbal Learning Test–Revised (HVLT-R): Aprendizaje y memoria verbal.
    • Controlled Oral Word Association (COWA): Función ejecutiva y fluidez verbal.
    • Trail Making Test (TMT) Partes A y B: Velocidad de procesamiento y función ejecutiva.
  • Tamizaje de Delirium: Se administró la prueba 4 A's Test (4AT) si se sospechaba de delirium.
• Criterios de Viabilidad: El éxito se definió mediante umbrales predeterminados: tasa de reclutamiento del 25%, retención del 50% a las 12 semanas y adherencia al 75% tanto en la finalización de las pruebas como en los cronogramas de programación hasta las 12 semanas.
• Análisis: Los resultados de viabilidad se informaron de forma descriptiva. Los resultados exploratorios analizaron la prevalencia del deterioro cognitivo mediante dos métodos: (1) puntos de corte estándar del MoCA (≤25/30) y (2) comparación con datos normativos ajustados por edad y educación de The Irish Longitudinal Study of Ageing (TILDA) y otras normas establecidas (puntuaciones z < -1.5 DE o < -2.0 DE).

Contribuciones Clave

1. Validación de la Viabilidad: El estudio cumplió con éxito todos los criterios predefinidos de reclutamiento, retención y compromiso, demostrando que un estudio longitudinal definitivo sobre esta población es práctico.
2. Perspectiva Metodológica sobre la Prevalencia: El estudio destaca una discrepancia metodológica crítica en el reporte del deterioro cognitivo. El uso de los puntos de corte estándar del MoCA sugirió una alta prevalencia de deterioro (74.1% al inicio), mientras que la comparación con datos normativos reveló una prevalencia significativamente menor (3.8% al inicio).
3. Hallazgos por Dominios Específicos: El aprendizaje y la memoria verbal (HVLT-R) se identificaron como el dominio cognitivo con mayor frecuencia de deterioro en todos los puntos temporales, con un 64.0% de los participantes puntuando al menos -1.5 DE por debajo de la media normativa al inicio, mientras que el 56.0% cumplió con los criterios de deterioro más estrictos (basados en al menos un resultado < -2.0 DE o dos o más resultados < -1.5 DE).
4. Estabilidad de la Cognición: Los resultados exploratorios indicaron que los adultos mayores que inician recientemente los ICI no experimentaron un empeoramiento de la función cognitiva objetiva durante el periodo de prueba de 24 semanas.
5. Discrepancia entre lo Subjetivo y lo Objetivo: El declive autoinformado de la memoria o la concentración fue infrecuente (oscilando entre el 0% y el 18.8% en los distintos puntos temporales), lo que contrasta con la literatura previa sobre la terapia con ICI, potencialmente debido a la falta de una herramienta cognitiva subjetiva específica o a diferencias demográficas (cohortes de adultos mayores frente a más jóvenes).

Resultos

• Reclutamiento y Retención: De los 27 participantes que completaron la evaluación inicial, 16 (61.5%) completaron la evaluación de las 12 semanas. La adherencia a las pruebas cognitivas fue del 89% hasta la marca de las 12 semanas, y el 83% de las evaluaciones se completaron dentro del plazo programado.
• Características de los Participantes: La mediana de edad fue de 76 años. El 100% de los 27 participantes evaluados presentaba multimorbilidad, y el 74.1% presentaba polifarmacia (≥5 medicamentos). El tipo de cáncer más común fue el melanoma (63.0%).
• Prevalencia del Deterioro Cognitivo:
  • Inicio: El 74.1% mostró deterioro mediante el punto de corte del MoCA; el 56.0% mediante las NPT. Al ajustar por normas, solo el 3.8% mostró deterioro en el MoCA.
  • 12 Semanas: El 56.3% mostró deterioro mediante el punto de corte del MoCA; el 64.3% mediante las NPT. El deterioro del MoCA ajustado por normas descendió al 6.7%.
  • Trayectoria: Entre los evaluados a las 12 semanas, el 56.2% permaneció en la misma categoría cognitiva basada en los puntos de corte del MoCA. No se observó una tendencia consistente de empeoramiento de la cognición; algunos participantes pasaron de "deterioro leve" a "cognición normal" y viceversa.
• Retroalimentación: Los participantes consideraron que el propósito del estudio era "muy claro" y la participación "muy fácil". El 72.7% indicó que era "muy probable" que participaran en estudios similares en el futuro.

Significancia y Reivindicaciones
Los autores sostienen que este estudio de viabilidad respalda la viabilidad de realizar un estudio definitivo más amplio para evaluar las traycciones cognitivas en adultos mayores con terapia de ICI. Sin embargo, el artículo afirma modestamente que, si bien el diseño del estudio es factible, la metodología influye significativamente en el reporte de la prevalencia del deterioro cognitivo.

El estudio concluye que:

1. El Reporte Estandarizado es Esencial: La marcada diferencia entre las puntuaciones brutas del MoCA y las puntuaciones referenciadas por normas subraya la necesidad de utilizar datos normativos ajustados por edad y educación para evitar la sobreestimación del deterioro en poblaciones de edad avanzada.
2. No se Observó Empeoramiento Inmediato: Dentro de la ventana de 24 semanas, no hubo evidencia de que el inicio de la terapia con ICI causara un declive en la función cognitiva objetiva en este cohorte específico.
3. Direcciones Futuras: Los autores sugieren que un estudio definitivo debería incluir un grupo de control, extender el periodo de seguimiento, aumentar los intervalos entre las evaluaciones para minimizar los efectos de práctica e incorporar herramientas cognitivas subjetivas validadas, así como evaluar el impacto de los eventos adversos inmunomediados. Asimismo, hacen un llamado para que la guía internacional (ICCTF) se actualice para abordar específicamente la inclusión de adultos mayores y el uso de valores normativos representativos en la investigación de la cognición en el cáncer.