Post-Marketing Quality Evaluation and in Vitro Dissolution Kinetics of Multi-Source Diclofenac Potassium 50 Mg Tablets Marketed in Sudan: Implications for Therapeutic Interchangeability

Resumen Técnico: Evaluación de la Calidad Post-Comercialización de Tabletas de Diclofenaco Potásico en Sudán

Planteamiento del Problema
La expansión de medicamentos genéricos multifuente ha mejorado el acceso a fármacos esenciales en países de ingresos bajos y medios como Sudán. Sin embargo, la intercambiabilidad terapéutica depende no solo de la presencia del mismo principio activo (API), sino también de una calidad farmacéutica constante y un rendimiento in vitro comparable. Mientras que las formulaciones de liberación inmediata, como el diclofenaco potásico, requieren una disolución rápida para una acción analgésica pronta, las variaciones en la formulación, los procesos de fabricación o las condiciones de almacenamiento (particularmente bajo climas tropicales con temperaturas y humedad elevadas) pueden alterar los perfiles de disolución. La literatura existente indica una brecha en la comparación sistemática de los perfiles de disolución y la cinética de liberación de las tabletas de diclofenaco potásico en los mercados africanos. Además, la vigilancia post-comercialización rutinaria suele depender de pruebas de disolución de un solo punto, lo que puede no detectar diferencias clínicamente relevantes en el comportamiento de liberación entre productos genéricos e innovadores.

Metodología
Este estudio de laboratorio transversal comparativo evaluó cinco marcas comercializadas de diclofenaco potásico de 50 mg de liberación inmediata en el mercado de Jartum, Sudán. El conjunto de muestras incluyó un producto innovador (Marca A, Suiza) y cuatro marcas genéricas (Marcas B–E; dos de fabricación local y dos importadas de Jordania y Egipto). El muestreo fue de tipo intencional, seleccionando las marcas más dispensadas en farmacias comunitarias y hospitales gubernamentales, con cinco muestras de mercado independientes recolectadas por marca.

La evaluación siguió las especificaciones de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP 44–NF 39) e incluyó:

1. Caracterización Fisicoquímica: Inspección visual, dimensiones de la tableta, uniformidad de peso, fuerza de ruptura mecánica (dureza), friabilidad y tiempo de desintegración.
2. Ensayo Químico: Cuantificación del contenido de API mediante Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC) con una columna C18 y detección de arreglo de fotodiodos.
3. Perfil de Disolución In Vitro: Pruebas de disolución multipunto (0, 10, 20, 30, 45 y 60 minutos) en tampón de fosfato pH 6.8 a 37 °C utilizando el Aparato II de la USP (método de paletas).
4. Análisis de Datos: Los perfiles de disolución se analizaron utilizando la Eficiencia de Disolución (DE₃₀), el factor de similitud ($f_2$) independiente del modelo, y el modelado cinético matemático (modelos de orden cero, primer orden, Higuchi, Hixson–Crowell, Korsmeyer–Peppas y Weibull) utilizando el software DDSolver. La significancia estadística se determinó mediante ANOVA de una vía con la prueba post hoc de Tukey ($p < 0.05$).

Resultos Clave

• Calidad Fisicoquímica: Las cinco marcas cumplieron con las especificaciones de la USP para la variación de peso, dureza, friabilidad, tiempo de desintegración y valoración (90.0–110.0% del valor declarado). No se observaron defectos visuales ni variaciones entre lotes.
• Desempeño de la Disolución: Las pruebas de un solo punto a los 30 minutos revelaron que cuatro marcas cumplieron con el requisito de $\ge$80% de liberación de fármaco. Sin embargo, la Marca E (local) no cumplió con este criterio, liberando solo $76.6 \pm 1.4\%$.
• Similitud de Perfil ($f_2$): La comparación de perfiles multipunto mostró una divergencia significativa:
  • Las Marcas B y C (genéricos importados) demostraron similitud con el innovador ($f_2 = 53.4$ y $86.7$, respectivamente).
  • La Marca D (local) y la Marca E (local) exhibieron perfiles disímiles ($f_2 = 42.1$ y $46.3$, respectivamente).
  • La Marca D mostró una liberación excesivamente rápida (aprox. 75% en 10 min), mientras que la Marca E mostró una liberación retardada en comparación con el innovador.
• Modelado Cinético: Todas las marcas siguieron una cinética de liberación de primer orden ($R^2 > 0.99$). Los parámetros de forma de Weibull confirmaron las diferencias dependientes de la formulación; la Marca D tuvo un parámetro de forma ($\beta$) de 1.46 (que indica una liberación rápida), mientras que la Marca E tuvo un $\beta$ de 1.05 (controlado por difusión).

Contribuciones Clave
El estudio proporciona la primera evaluación sistemática post-comercialización de tabletas de diclofenaco potásico en Sudán, demostrando que:

1. Las pruebas de disolución rutinarias de un solo punto son insuficientes para detectar diferencias en el comportamiento de liberación de fármacos entre productos genéricos.
2. El perfil de disolución multipunto, combinado con el análisis del factor de similitud $f_2$ y el modelado cinético, puede identificar desviaciones clínicamente relevantes (como riesgos de volcado de dosis o inicio retardado) incluso cuando los productos cumplen con los ensayos compendiales estándar.
3. Las variaciones en la fabricación local en Sudán pueden dar lugar a diferencias significativas en la cinética de liberación en comparación con los productos innovadores y los genéricos importados, a pesar de cumplir con los estándares básicos de calidad física.

Significancia y Reivindicaciones
Los autores afirman que, si bien todas las marcas evaluadas cumplieron con los estándares básicos de calidad farmacopeica, las diferencias observadas en el comportamiento de liberación resaltan las limitaciones de depender únicamente de las pruebas rutinarias de un solo punto para la vigilancia post-comercialización. El artículo sostiene que la incorporación de la comparación de perfiles de disolución multipunto, el análisis de la eficiencia de disolución y el modelado cinético en los marcos regulatorios fortalecería las decisiones relativas a la sustitución de genéricos y la intercambiabilidad terapéutica.

El estudio concluye que estos enfoques analíticos avanzados ofrecen evidencia independiente de la calidad del producto y pueden asistir a las autoridades regulatorias, como la Junta Nacional de Medicamentos y Venenos de Sudán (NMPB), para asegurar la calidad constante de los medicamentos genéricos multifuente. Los autores señalan explícitamente que, aunque los hallazgos sugieren posibles diferencias en el desempeño terapéutico, el estudio se limita a la evaluación in vitro y no proporciona evidencia directa de bioequivalencia in vivo o diferencias en la eficacia clínica.