Association Between Urinary Cadmium Levels and Tubular Injury Biomarkers with Development of a Machine Learning-Based Predictive Model in Non-Dialysis Patients with Chronic Kidney Disease: a retrospective study

Resumen Técnico: Asociación entre los niveles de cadmio urinario y los biomarcadores de lesión tubular en pacientes con ERC no dializados

Planteamiento del problema
El cadmio (Cd) es un contaminante ambiental nefrotóxico omnipresente que se acumula en los túbulos renales proximales con una vida media biológica de 10 a 30 años. Aunque la exposición a bajos niveles está vinculada a la enfermedad renal crónica (ERC), la detección temprana sigue siendo un desafío porque el daño inducido por el cadmio es clínicamente silencioso hasta que ocurre la fibrosis intersticial irreversible. Los pacientes con ERC no dializados son particularmente vulnerables debido a la reducción de la reserva funcional renal. Actualmente, existe una falta de herramientas aplicables clínicamente e individualizadas para evaluar el riesgo de exposición elevada a cadmio en esta población específica. Los estudios existentes suelen basarse en análisis de un solo marcador, no logran considerar las relaciones dosis-respuesta no lineales y carecen de modelos predictivos para estratificar a los individuos de alto riesgo.

Metodología
Este estudio retrospectivo, de un solo centro, reclutó a 278 pacientes con ERC estadios 1–5 no dializados en el Hospital Yangpu (Universidad Tongji) entre enero de 2019 y octubre de 2022. Los pacientes fueron estratificados en grupos de baja exposición ($n=180$) y alta exposición ($n=98$) basándose en un punto de corte de cadmio urinario de 2 µg/g·Cr.

El estudio empleó un marco analítico multietapa que integra el aprendizaje automático y el modelado estadístico avanzado:

1. Recopilación de datos: Se recopilaron datos demográficos basales, antecedentes clínicos (incluyendo diabetes e hipertensión), función renal (eGFR, Cistatina C) y biomarcadores de lesión tubular urinaria ($\beta_2$-microglobulina, Proteína de unión al retinol [RBP], N-acetil-$\beta$-D-glucosaminidasa [NAG], $\alpha_1$-microglobulina y microalbúmina).
2. Análisis de correlación y dosis-respuesta: La correlación de rango de Spearman evaluó las asociaciones de las variables. Se utilizaron modelos de regresión de splines cúbicos restringidos (RCS) para evaluar las relaciones dosis-respuesta no lineales entre las variables continuas y la alta exposición al cadmio.
3. Selección de variables: Se aplicó la regresión logística LASSO (Least Absolute Shrinkage and Selection Operator) con validación cruzada de 10 pliegues para filtrar las variables predictoras y manejar la multicolinealidad.
4. Construcción del modelo: Se construyó un modelo de regresión logística multivariable utilizando las variables seleccionadas por LASSO. Se construyó un nomograma de riesgo clínico visualizado basado en los coeficientes de regresión.
5. Validación y evaluación: El rendimiento del modelo se evaluó mediante el Área Bajo la Curva (AUC) para la discriminación, las pruebas de Hosmer–Lemeshow y los gráficos de calibración para la calibración, y el Análisis de la Curva de Decisión (DCA) para la utilidad clínica. La validación interna se realizó mediante el método de bootstrap con 1,000 remuestreos.

Resultos clave

• Diferencias demográficas y clínicas: El grupo de alta exposición exhibió una prevalencia significativamente mayor de Diabetes Mellitus Tipo 2 (DMT2) en comparación con el grupo de baja exposición (42.86% vs. 28.33%, $P=0.02$). No se encontraron diferencias significativas en edad, sexo, índice de tabaquismo o GFR entre los grupos.
• Elevación de biomarcadores: Los niveles urinarios de $\beta_2$-MG, RBP, NAG y microalbúmina estuvieron significativamente elevados en el grupo de alta exposición ($P < 0.001$). La $\alpha_1$-MG no mostró diferencias significativas.
• Patrones dosis-respuesta (RCS):
  • NAG: Mostró una asociación positiva y no lineal significativa con la alta exposición al cadmio, caracterizada por un efecto de saturación ($P_{no lineal} < 0.001$).
  • RBP: Exhibió una asociación positiva aproximadamente lineal ($P_{no lineal} = 0.069$).
  • $\beta_2$-MG: Mostró una asociación no lineal en forma de J ($P_{no lineal} = 0.038$).
• Modelo predictivo: La regresión LASSO identificó cuatro predictores independientes: DMT2, RBP, GFR y NAG. El modelo logístico multivariable final confirmó estos como predictores independientes:
  • Positividad de NAG (OR = 3.88, 95% CI 1.99–7.56)
  • DMT2 (OR = 1.81, 95% CI 1.00–3.28)
  • RBP (OR = 1.03, 95% CI 1.01–1.06)
  • GFR (OR = 1.01, 95% CI 1.00–1.02)
• Rendimiento del modelo: El nomograma construido alcanzó un AUC de 0.77 (95% CI 0.71–0.83). La calibración fue excelente (Hosmer–Lemeshow $P = 0.989$, puntuación Brier 0.18). El DCA indicó un beneficio neto positivo a través de umbrales de probabilidad de 0.05 a 0.82.

Significancia y afirmaciones
Los autores afirman que este estudio proporciona el primer análisis integrado que utiliza el aprendizaje automático para comparar sistemáticamente múltiples biomarcadores tubulares para predecir la alta exposición al cadmio urinario específicamente en la población con ERC no dializada. Las contribuciones clave incluyen:

1. Identificación de indicadores óptimos: Se identifican la RBP y la NAG como indicadores efectivos para identificar la exposición de alto riesgo al cadmio, con distintos patrones dosis-respuesta (lineal para RBP, no lineal/saturante para NAG).
2. Subgrupo susceptible: El estudio destaca a los pacientes con comorbilidad de diabetes como un subgrupo potencialmente susceptible a la nefrotoxicidad por cadmio, lo que requiere un seguimiento más cercano.
3. Herramienta clínica: El nomograma desarrollado demuestra una calibración satisfactoria y una discriminación moderada, sirviendo como una referencia práctica para el cribado temprano y la estratificación del riesgo de lesión tubular relacionada con el cadmio.
4. Avance metodológico: La combinación de LASSO para la selección de variables y RCS para la caracterización no lineal ofrece una estrategia robusta para la epidemiología ambiental, superando las limitaciones de los análisis tradicionales de un solo marcador o lineales.

Limitaciones y direcciones futuras
Los autores reconocen explícitamente varias limitaciones: el diseño transversal impide la inferencia causal; la naturaleza de un solo centro limita la generalización; y el modelo depende de la validación interna, careciendo de validación externa en cohortes a gran escala. Además, el modelo predice el estado de alto cadmio urinario (un indicador intermedio) en lugar de desenlaces clínicos definitivos como la ESRD. Los autores concluyen que, si bien el modelo es una herramienta coadyuvante útil, se requieren más estudios prospectivos multicéntricos para validar su valor predictivo y explorar si la reducción de la exposición al cadmio puede ralentizar la progresión de la ERC.