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Cognitive Impairment and Its Clinical and Neuroimaging Correlates in Fabry Disease: A Single-Center Retrospective Cross-Sectional Study

Este estudio retrospectivo unicéntrico de 50 adultos con enfermedad de Fabry revela que el deterioro cognitivo, particularmente en los dominios de la memoria y la función ejecutiva, es prevalente y está significativamente asociado con una mayor edad, una mayor gravedad de la enfermedad sistémica y un aumento de la carga de lesiones de la sustancia blanca, mientras que no muestra correlación con niveles de biomarcadores específicos.

Autores originales: Siwei Chen, Yan Zhang, Yujing Yuan, Jingyi Huang, Lanqiu Yao, Yong'an Sun, Wei Zhang, Yawen Zhao

Publicado 2026-09-28

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CC BY 4.0

Autores originales: Siwei Chen, Yan Zhang, Yujing Yuan, Jingyi Huang, Lanqiu Yao, Yong'an Sun, Wei Zhang, Yawen Zhao

Artículo original bajo licencia CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). ✨ Esta es una explicación generada por IA del artículo a continuación. No ha sido escrita ni avalada por los autores. Para mayor precisión técnica, consulte el artículo original. Leer descargo de responsabilidad completo

El cerebro humano es un órgano complejo que depende de una vasta red de vasos sanguíneos para suministrar oxígeno y nutrientes, manteniendo nuestros pensamientos agudos y nuestra memoria intacta. Cuando estos diminutos vasos se dañan o se bloquean, el tejido cerebral que suministran puede sufrir, lo que a menudo conduce a dificultades para pensar, recordar o concentrarse. Esta conexión entre la salud de los vasos sanguíneos y la función mental se comprende bien en condiciones como el accidente cerebrovascular, pero no está tan claro cómo se desarrolla en trastornos genéticos raros que afectan la capacidad del cuerpo para descomponer ciertas grasas. Una de estas condiciones es la enfermedad de Fabry, un trastorno hereditario poco común donde el cuerpo no puede procesar adecuadamente un tipo específico de grasa. Con el tiempo, esta grasa se acumula en las células de todo el cuerpo, dañando el corazón, los riñones y los vasos sanguíneos. Si bien los médicos han sabido durante mucho tiempo que la enfermedad de Fabry causa dolor, erupciones cutáneas e insuficiencia orgánica, los científicos apenas están comenzando a comprender cómo esta acumulación afecta al cerebro y si conduce al deterioro cognitivo.

Un equipo de investigadores del Primer Hospital de la Universidad de Pekín, en Beijing, se propuso investigar esta pregunta específica. Reunieron a un grupo de cincuenta adultos con diagnóstico confirmado de la enfermedad de Fabry y les aplicaron pruebas estandarizadas para medir su memoria, atención, lenguaje y capacidad para resolver problemas. El objetivo era ver qué tan comunes eran las dificultades de pensamiento en este grupo y descubrir qué factores en los cuerpos o cerebros de los pacientes estaban vinculados con estos problemas. Los investigadores analizaron varias pistas potenciales: cuánto tiempo habían vivido con la enfermedad, qué tan graves eran sus síntomas generales, qué mostraban sus escaneos cerebrales y marcadores químicos específicos en su sangre que indican la actividad de la enfermedad.

El estudio reveló que el deterioro cognitivo es una realidad común para los adultos con la enfermedad de Fabry. Casi dos de cada cinco adultos en el grupo mostraron signos de dificultades de pensamiento. Estas dificultades no fueron aleatorias; afectaron principalmente áreas específicas como la capacidad de recordar cosas después de un retraso, la capacidad de planificar y organizar, y la habilidad para concentrar la atención. Curiosamente, la capacidad de los pacientes para saber dónde estaban o para nombrar objetos comunes permaneció mayormente intacta. Cuando los investigadores compararon a los pacientes que tenían dificultades para pensar con aquellos que no las tenían, encontraron un patrón claro. Los pacientes con problemas cognitivos eran mayores, habían vivido con la enfermedad durante más tiempo y presentaban síntomas generales más graves que afectaban a sus órganos. Un hallazgo particularmente revelador fue que los pacientes que se quejaban de sus propios problemas de memoria tenían mucha más probabilidad de tener déficits cognitivos mensurables que aquellos que no se quejaban. Esto sugiere que cuando un paciente dice que está olvidando cosas, es una señal confiable de que se necesita un chequeo formal.

Los investigadores también miraron dentro de los cerebros de los pacientes mediante imágenes de resonancia magnética para ver si el daño físico a los vasos sanguíneos explicaba los problemas de pensamiento. Encontraron un fuerte vínculo entre la cantidad de daño en la sustancia blanca del cerebro —el cableado que conecta diferentes partes del cerebro— y el desempeño de los pacientes en las pruebas de pensamiento. Cuanto más daño en la sustancia blanca era visible en los escaneos, menores eran las puntuaciones en las pruebas de memoria y atención. Esto se mantuvo cierto incluso después de contabilizar las edades de los pacientes. Sin embargo, el estudio descartó otra explicación potencial. Los investigadores midieron dos marcadores biológicos específicos en la sangre: el nivel de la enzima faltante y la cantidad de la grasa que se acumula. Sorprendentemente, los niveles de estos marcadores no se correlacionaron con la capacidad de pensamiento de los pacientes. Esto significa que, si bien la firma química de la enfermedad en la sangre es importante para el diagnóstico, no predice directamente quién tendrá problemas con su memoria o atención.

Los hallazgos sugieren que los problemas de pensamiento en la enfermedad de Fabry son probablemente impulsados por el desgaste acumulativo en los vasos sanguíneos del cerebro y la gravedad general de la enfermedad, más que por el nivel actual de un químico específico en la sangre. Los investigadores señalaron que una prueba llamada MoCA, que pide a los pacientes dibujar formas y recordar listas, fue mejor para detectar estos problemas de pensamiento específicos que el más común Examen del Estado Mental Mini (Mini-Mental). Este estudio proporciona una imagen más clara de cómo la enfermedad de Fabry afecta a la mente, destacando que el cribado cognitivo debería ser una parte estándar del cuidado de estos pacientes. Al prestar atención a las propias quejas de un paciente sobre la memoria y a la salud de los vasos sanguíneos de su cerebro, los médicos pueden identificar y apoyar a aquellos en riesgo de dificultades de pensamiento más temprano que antes.

Resumen Técnico: Deterioro Cognitivo y sus Correlatos Clínicos y de Neuroimagen en la Enfermedad de Fabry

Planteamiento del Problema
La enfermedad de Fabry (EF) es un trastorno de almacenamiento lisosómico raro, ligado al cromosoma X, caracterizado por la acumulación de globotriaosilceramida (Gb3) y su metabolito desacilado, Liso-Gb3, debido a la deficiencia de la actividad de la $\alpha$ -galactosidasa A ( $\alpha$ -Gal A). Si bien las manifestaciones sistémicas que afectan al corazón, los riñones y el sistema nervioso están bien documentadas, la disfunción cognitiva sigue siendo una característica clínica incompletamente caracterizada. La literatura previa ha reportado tasas de prevalencia variables y perfiles de dominios específicos, a menudo limitados por tamaños de muestra pequeños, un enfoque en puntuaciones de cribado global en lugar de dominios específicos, y una falta de datos exhaustivos que vinculen los resultados cognitivos con la gravedad clínica, los hallazgos de neuroimagen, particularmente dentro de las poblaciones asiáticas. Este estudio aborda la brecha en la caracterización de la prevalencia y el perfil del deterioro cognitivo en una cohorte china de pacientes con EF y examina sus correlatos con la gravedad clínica, la carga de lesiones de la sustancia blanca y los marcadores bioquímicos.

Metodología
Este fue un estudio transversal, retrospectivo y de centro único realizado en el Hospital Primero de la Universidad de Pekín, que involucró a 57 pacientes con EF confirmados genéticamente evaluados entre enero de 2021 y diciembre de 2025.

Cohorte: La cohorte analítica primaria consistió en 50 adultos (de 18 a 62 años). Siete pacientes pediátricos (de 7 a 15 años) fueron excluidos de los análisis inferenciales debido a la falta de umbrales cognitivos validados y ajustados por escolaridad para niños, aunque fueron incluidos en el reporte descriptivo y en las pruebas de robustez.
Evaluación Cognitiva: Los pacientes se sometieron a un cribado cognitivo estandarizado utilizando el Mini-Mental State Examination (MMSE) y la versión de Beijing de la Montreal Cognitive Assessment (MoCA). El deterioro cognitivo (DC) se definió mediante puntuaciones que caían por debajo de los umbrales ajustados por escolaridad. Las puntuaciones de dominios específicos se normalizaron a una escala de 0–100 para el análisis comparativo.
Datos Clínicos y de Biomarcadores: Los datos extraídos incluyeron demografía, duración de la enfermedad, fenotipo (clásico vs. de inicio tardío), genotipo, el Índice de Escala de Severidad de Mainz (MSSI) y manifestaciones clínicas específicas (p. ej., accidente cerebrovascular, hipertensión, declive de la memoria subjetiva). Los marcadores bioquímicos incluyeron la actividad de la $\alpha$ -Gal A plasmática y los niveles de Liso-Gb3.
Neuroimagen: La carga de lesiones de la sustancia blanca cerebral (WML) se evaluó mediante RM en una subcohorte de 29 adultos utilizando la escala de Cambios de la Sustancia Blanca Relacionados con la Edad (ARWML) y la escala de Fazekas.
Análisis Estadístico: Los análisis utilizaron correlaciones parciales ajustadas por edad, regresión logística penalizada de Firth para el modelado multivariable (para manejar los tamaños de muestra pequeños y problemas de separación) y corrección de la tasa de falso descubrimiento (FDR) de Benjamini–Hochberg para comparaciones múltiples.

Resultos Clave

Prevalencia y Perfil: Se identificó deterioro cognitivo en el 38.0% (19/50) de los pacientes adultos. El perfil cognitivo se caracterizó por déficits significativos en la memoria de evocación diferida, función visuoespacial/ejecutiva, atención y lenguaje. La orientación y la denominación se mantuvieron relativamente preservadas. El MoCA detectó anomalías con mayor frecuencia que el MMSE, particularmente en los dominios visuoespacial/ejecutivo y atencional.
Correlatos Clínicos: Los adultos con DC eran significamente mayores (46.7 vs. 37.3 años), tenían una mayor duración de la enfermedad (32.8 vs. 22.9 años) y exhibían puntuaciones de MSSI más altas (indicando una mayor severidad sistémica) en comparación con aquellos con cognición normal. Las quejas subjetivas de memoria se asociaron fuertemente con el DC objetivo (82.4% vs. 42.9%; OR = 6.22). Otros síntomas asociados incluyeron trastornos del sueño, tinnitus, palpitaciones e hipertensión.
Correlatos de Neuroimagen: En la subcohorte de RM ( $n=29$ ), una mayor carga de lesiones de la sustancia blanca (medida por las escalas ARWML y Fazekas) se asoció significativamente con un menor rendimiento cognitivo (menores puntuaciones de MMSE y MoCA) tras el ajuste por edad. Las correlaciones oscilaron entre $r = -0.40$ y $-0.74$. Esta asociación se mantuvo en las cinco regiones anatómicas analizadas (frontal, parieto-occipital, temporal, ganglios basales e infratentorial).
Correlatos de Biomarcadores: Ni la actividad enzimática de la $\alpha$ -Gal A ni los niveles de Liso-Gb3 plasmático mostraron una asociación significativa con el rendimiento cognitivo ( $q \geq 0.83$ para todas las comparaciones).
Modelado Multivariable: En un modelo multivariable ajustado por edad, las puntuaciones de MSSI más altas siguieron estando asociadas independientemente con el deterioro cognitivo (OR = 1.08 por punto). En el modelo de RM, aunque la carga de ARWML mostró una tendencia hacia la asociación, no alcanzó la significación estadística tras el ajuste mutuo con la edad, probablemente debido al tamaño limitado de la muestra ( $n=29$ ).

Significancia y Afirmaciones
El artículo afirma que el deterioro cognitivo es una manifestación común y clínicamente relevante en la enfermedad de Fabry en adultos, afectando predominantemente los dominios de la memoria, la ejecución y la atención. El estudio respalda la hipótesis de que la severidad de la enfermedad sistémica y la carga de lesiones de la sustancia blanca cerebral son correlatos clave del declive cognitivo en la EF, mientras que los biomarcadores circulantes ( $\alpha$ -Gal A y Liso-Gb3) no reflejan directamente el estado cognitivo.

Los autores sugieren que las quejas subjetivas de memoria pueden servir como un indicador práctico para iniciar el cribado cognitivo formal. Además, postulan que el MoCA puede ser más sensible que el MMSE para detectar el fenotipo cognitivo específico (déficits visuoespaciales/ejecutivos y atencionales) observado en esta población. Los hallazgos se alinean con un perfil cognitivo fronto-subcortical similar al observado en otras enfermedades de pequeño vaso hereditarias, lo que sugiere una contribución microvascular difusa a la disfunción cognitiva en la EF, en lugar de una impulsada únicamente por infartos macroscópicos.

Limitaciones Señaladas por los Autores
Los autores reconocen algunas limitaciones: el diseño de centro único puede limitar la generalizabilidad; el modesto tamaño de la muestra, particularmente en la subcohorte de RM, limita el poder estadístico y la precisión; el diseño transversal impide la inferencia causal respecto a la secuencia temporal de la carga de la enfermedad, la lesión de la sustancia blanca y el declive cognitivo; y no se puede excluir la confusión residual por factores como la escolaridad, el estado de ánimo y el sueño.

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