Endothelial Activation and Stress Index as a Prognostic Marker and Machine Learning Predictor of Mortality in Mechanically Ventilated ICU Patients: A Multicenter Retrospective Cohort Study

Resumen Técnico: El Índice de Activación y Estrés Endotelial como Marcador Pronóstico y Predictor de Aprendizaje Automático en Pacientes de la UCI con Ventilación Mecánica

Planteamiento del Problema
La ventilación mecánica (VM) es una intervención crítica para la insuficiencia respiratoria aguda; sin embargo, las tasas de mortalidad entre los pacientes de la unidad de cuidados intensivos (UCI) con ventilación mecánica siguen siendo sustanciales (25–45%). Aunque la disfunción endotelial es un mecanismo fisiopatológico reconocido que vincula la inflamación sistémica con la falla multiorgánica, la evaluación clínica rutinaria del estado endotelial es limitada debido al costo y la indisponibilidad de biomarcadores específicos (p. ej., angiopoyetina-2). El Índice de Activación y Estrés Endotelial (EASIX, por sus siglas en inglés), calculado a partir de valores de laboratorio de rutina (lactato deshidrogenasa, creatinina sérica y recuento de plaquetas), ha mostrado valor pronóstico en poblaciones hematológicas y cardiológicas, pero carece de una evaluación sistemática en cohortes con ventilación mecánica. Además, los estudios pronósticos existentes suelen depender de modelos de regresión tradicionales que pueden fallar al capturar interacciones complejas y no lineales entre los predictores, y muchos estudios de aprendizaje automático (ML) carecen de validación externa y transparencia del modelo.

Metodología
Este estudio empleó un diseño de cohorte retrospectiva multicéntrica utilizando dos bases de datos disponibles públicamente:

1. Cohorte Primaria: MIMIC-IV (versión 3.1), que contiene datos de 5,300 pacientes adultos con ventilación mecánica admitidos en la UCI por primera vez entre 2008 y 2019.
2. Cohorte de Validación Externa: Base de Datos de Investigación Colaborativa eICU (versión 2.0), que contiene 243 pacientes de más de 200 hospitales de EE. UU. (2014–2015).

Inclusión/Exclusión: Se incluyeron pacientes de ≥18 años, que recibieron VM invasiva durante ≥24 horas, con una estancia en la UCI ≥2 días y que poseían datos completos de LDH, plaquetas y creatinina.

Construcción de Variables:

• Exposición: El EASIX se calculó como $[LDH \times Creatinina] / Plaquetas$. Debido a la asimetría hacia la derecha, se utilizó el valor transformado en log2 (Log2EASIX) para todos los análisis.
• Resultados: El resultado primario fue la mortalidad por todas las causas a los 28 días; el secundario fue la mortalidad por todas las causas a los 90 días.
• Covariables: Un conjunto exhaustivo que incluye datos demográficos, signos vitales, parámetros de laboratorio, puntuaciones de gravedad de la enfermedad (SOFA, SAPS II, APS III) y comorbilidades.

Enfoque Estadístico y de Aprendizaje Automático:

• Análisis de Regresión: La regresión de riesgos proporcionales de Cox con splines cúbicos restringidos (RCS) evaluó la relación dosis-respuesta entre Log2EASIX y la mortalidad a través de cuatro modelos ajustados secuencialmente.
• Selección de Características: Se derivó un conjunto de características de consenso utilizando Boruta (envoltorio de ensamble) y la regresión LASSO (función de pérdida de Cox) en el conjunto de entrenamiento (70% de MIMIC-IV).
• Entrenamiento del Modelo: Se entrenaron quince clasificadores de ML sobre el conjunto de características de consenso (19 variables). La selección del modelo se basó en el rendimiento de la curva AUC-ROC de validación cruzada para penalizar el sobreajuste.
• Interpretabilidad y Utilidad: El modelo óptimo se interpretó mediante SHapley Additive exPlanations (SHAP) para la importancia de las características y los efectos direccionales. El Análisis de Curva de Decisión (DCA) evaluó el beneficio clínico neto frente a las estrategias de "tratar a todos" y "no tratar a nadie".

Resultos Clave

• Asociación Independiente: En el modelo totalmente ajustado, cada incremento de una unidad en Log2EASIX se asoció con un riesgo 25% mayor de mortalidad a los 28 días (HR 1.25, IC 95% 1.19–1.32) y un riesgo 21% mayor de mortalidad a los 90 días (HR 1.21, IC 95% 1.16–1.27).
• Dosis-Respuesta: El análisis de RCS reveló una relación predominantemente log-lineal entre Log2EASIX y la mortalidad, sin evidencia de un efecto de umbral o meseta.
• Análisis de Subgrupos: La asociación fue consistente en la mayoría de los subgrupos. Tras la corrección de Bonferroni, solo se identificaron modificaciones de efecto estadísticamente robustas para la mortalidad a los 90 días para la puntuación GCS, el Índice de Comorbilidad de Charlson y el estado de cáncer maligno.
• Desempeño del Aprendizaje Automático:
  • Modelo Óptimo: CatBoost logró el mayor desempeño de discriminación con un AUC de validación cruzada de 0.758.
  • Validación Externa: El modelo mantuvo su desempeño en la cohorte independiente de eICU (AUC 0.745).
  • Importancia de las Características: El análisis SHAP clasificó al Log2EASIX como el tercer predictor más importante (media |SHAP| = 0.0497), después de la puntuación APS III y la edad.
  • Utilidad Clínica: El DCA confirmó que el modelo CatBoost proporcionó un beneficio clínico neto sobre las estrategias estándar a través de un amplio rango de probabilidades de umbral tanto en la validación interna como en la externa.

Contribuciones Clave

1. Validación Pronóstica: Este estudio establece al Log2EASIX como un predictor independiente de la mortalidad a corto y mediano plazo en pacientes de la UCI con ventilación mecánica, extendiendo su aplicabilidad más allá de los contextos hematológicos y cardiológicos.
2. Gradiente de Riesgo Continuo: La investigación demuestra que la relación entre EASIX y la mortalidad es log-lineal, lo que respalda el uso de EASIX como un gradiente de riesgo continuo en lugar de un punto de corte binario.
3. Marco de ML con Transparencia: El estudio desarrolla un modelo de ML validado externamente donde el EASIX es una característica de primer nivel, utilizando SHAP para asegurar la interpretabilidad del modelo y DCA para validar la utilidad clínica, abordando las limitaciones comunes en los estudios de ML en cuidados críticos.
4. Practicidad: El índice depende únicamente de tres valores de laboratorio rutinariamente disponibles, ofreciendo una herramienta rentable para la estratificación de riesgo a pie de cama.

Significancia y Afirmaciones
Los autores afirman que el Log2EASIX proporciona información pronóstica significativa que no es totalmente subsumida por las puntuaciones de gravedad de la enfermedad establecidas (SOFA, SAPS II, APS III). Al integrar el EASIX en un marco de aprendizaje automático, el estudio respalda su potencial como una herramienta práctica de estratificación de riesgo temprana a pie de cama en poblaciones de alta mortalidad. Los hallazgos sugieren que el estrés endotelial, capturado por este índice compuesto simple, es un determinante crítico de los resultados en pacientes con ventilación mecánica. El estudio concluye que estos resultados justifican una mayor investigación prospectiva para confirmar la utilidad del EASIX en la guía de la toma de decisiones clínicas, como el monitoreo de la intensidad y las discusiones sobre los objetivos de atención.