Oropouche, Dengue, and Chikungunya differential diagnosis using Brazilian surveillance data: development and validation of predictive models

Resumen Técnico: Diagnóstico Diferencial de Oropouche, Dengue y Chikungunya utilizando Datos de Vigilancia Brasileños

Planteamiento del Problema
Desde 2024, Brasil ha experimentado un brote significativo de la Fiebre de Oropouche (FO), expandiéndose desde su rango tradicional amazónico hacia estados del sureste, como Espírito Santo. Mientras que existen modelos predictivos para el Dengue y la Chikungunya, existe una brecha crítica en herramientas capaces de diferenciar entre el Dengue, la Chikungunya y la emergente FO dentro de un contexto clínico y de vigilancia. Estos arbovirus comparten presentaciones clínicas heterogéneas y superpuestas (p. ej., fiebre, mialgia, artralgia), lo que complica el diagnóstico diferencial. Además, las co-infecciones ocurren en aproximadamente el 2,1% de los casos a nivel mundial, y la literatura existente ofrece datos limitados para distinguir la FO del Dengue, habiendo obtenido intentos previos un desempeño deficiente. El estudio aborda la necesidad de modelos de predicción clínica validados para ayudar en el proceso de diagnóstico y el monitoreo epidemiológico de estos virus que circulan simultáneamente.

Metodología
El estudio utilizó datos de vigilancia del sistema de salud del estado de Espírito Santo en Brasil, cubriendo el periodo de marzo de 2023 a julio de 2025.

• Fuente de Datos: El conjunto de datos comprendió 465.280 observaciones derivadas de formularios de notificación electrónica. Los casos se clasificaron en cuatro resultados: Dengue, Chikungunya, Fiebre de Oropouche (FO) y "descartados" (casos sin un diagnóstico confirmado). Los casos de Zika se incluyeron en los datos iniciales pero fueron excluidos del modelado final debido a un desempeño inaceptable del modelo.
• Definición de Caso: Los resultados se determinaron mediante confirmación clínico-epidemiológica (vínculo epidemiológico + síntomas compatibles) o confirmación de laboratorio (RT-qPCR o IgM específica).
• Predictores: Los modelos incorporaron 28 posibles predictores extraídos de los formularios de notificación, incluyendo datos demográficos (edad, sexo, raza, educación, dirección), signos clínicos (fiebre, cefalea, vómitos, artralgia, sarpullido, etc.) y comorbilidades (diabetes, hipertensión, etc.).
• Enfoque de Modelado: Los investigadores emplearon modelos de regresión Random Forest, desarrollando un modelo separado para cada resultado (Dengue, Chikungunya, OF), en lugar de un único modelo multiclase, debido a la complejidad de las co-infecciones.
  • División de Datos: Los datos se dividieron aleatoriamente en un conjunto de entrenamiento (dos tercios) y un conjunto de validación (un tercio).
  • Selección de Características: Las variables se seleccionaron utilizando un método de "atributo sombra", comparando la importancia de las variables contra atributos "sombra" permutados para retener solo aquellas que superan el ruido aleatorio.
  • Manejo del Desequilibrio: El desequilibrio de clases se gestionó ponderando las observaciones de forma inversa a la densidad del resultado.
  • Calibración: Las predicciones se calibraron utilizando el método de escalamiento de Platt para mejorar las estimaciones de probabilidad.
• Evaluación: El desempeño se evaluó mediante ROC AUC, R², métricas de calibración (intercepto, pendiente, métricas de error) y compensaciones de sensibilidad-especificidad.

Resultos Clave

• Composición del Conjunto de Datos: El conjunto de datos final analizado incluyó 261.691 casos de Dengue (56,6%), 18.676 casos de Chikungunya (4,0%), 12.174 casos de OF (2,6%) y 179.115 casos descartados (38,6%).
• Selección de Predictores:
  • Modelo de Dengue: Retuvo 24 predictores. Las características más discriminatorias incluyeron leucopenia, vómitos, fiebre, cefalea, dolor retroocular, petequias y la semana de inicio de los síntomas.
  • Modelo de Chikungunya: Retuvo 25 predictores. Los principales discriminadores fueron la artralgia intensa, la artritis, las petequias y el dolor de espalda.
  • Modelo de OF: Retuvo de 16 predictores. A diferencia de los otros modelos, las características epidemiológicas (semana de los primeros síntomas, edad, educación, dirección, color de piel) fueron los discriminadores más relevantes, en lugar de síntomas clínicos específicos.
• Desempeño del Modelo:
  • Dengue: ROC AUC de 0,726 en el conjunto de validación. Demostró las mejores métricas de calibración pero la menor discriminación entre los tres.
  • Chikungunya: ROC AUC de 0,851 en el conjunto de validación, mostrando una buena discriminación.
  • Oropouche (OF): ROC AUC de 0,896 en el conjunto de validación, exhibiendo la mayor discriminación pero con una calibración menos óptima en rangos de alta probabilidad.
• Soporte de Decisión: El estudio definió umbrales de probabilidad específicos para categorizar las predicciones en rangos de "incierto", "inconcluso" y "concluyente" para asistir a los usuarios en la toma de decisiones. Por ejemplo, el modelo de Dengue sugirió un rango inconcluso de 0,47 a 0,67.

Significancia y Reivindicaciones
Los autores afirman que esta investigación identifica con éxito los predictores más discriminatorios para Dengue, Chikungunya y OF, llenando un vacío en la literatura respecto a la diferenciación de la OF. El estudio valida tres modelos predictivos distintos con un desempeño de moderado a muy bueno, los cuales están destinados a servir como herramientas de soporte a la decisión en lugar de reemplazos para el juicio clínico o la confirmación de laboratorio.

La significancia del trabajo radica en su potencial para:

1. Optimizar los Procesos Diagnósticos: Al proporcionar estimaciones probabilísticas basadas en datos clínicos y epidemiológicos fácilmente disponibles, los modelos pueden ayudar a priorizar a los pacientes para pruebas de laboratorio confirmatorias, particularmente en entornos con recursos limitados.
2. Mejorar la Vigilancia: Los modelos pueden ayudar en la detección temprana y el monitoreo de brotes de arbovirus, especialmente a medida que la OF se expande hacia nuevas áreas geográficas.
3. Abordar Amenazas Emergentes: Este es uno de los pocos estudios que intenta el modelado clínico de la Fiebre de Oropouche, reconociendo su creciente importancia epidemiológica en América Latina.

Los autores enfatizan que los modelos son específicos para el contexto de los datos de vigilancia brasileños y pueden requerir actualizaciones si la estacionalidad o la presentación clínica de la OF cambian. Declaran explícitamente que los modelos no reemplazan los procesos de laboratorio, sino que buscan refinar el uso racional de las pruebas complementarias y apoyar el razonamiento clínico durante la co-circulación de múltiples arbovirus. Una aplicación web (Shiny app) que implementa estos modelos está disponible para uso público.