Venetoclax-combined Induction Chemotherapy in Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia: A Propensity Score-matched Analysis

Resumen Técnico: Quimioterapia de Inducción Combinada con Venetoclax en Leucemia Mieloide Aguda Recién Diagnosticada

Planteamiento del Problema
La Leucemia Mieloide Aguda (LMA) sigue siendo una neoplasia hematológica desafiante con una mediana de edad al diagnóstico de 68–70 años. La terapia de inducción estándar de primera línea, el régimen "3+7" (antraciclina durante 3 días y citarabina durante 7 días), logra la remisión completa (RC) o la RC con recuperación hematológica incompleta (RCi) en el 60–85% de los pacientes menores de 60 años, pero las tasas caen al 40–60% en pacientes de edad avanzada, acompañadas de una alta mortalidad temprana. Además, la mayoría de los pacientes recaen eventualmente, lo que resulta en una supervivencia global (SG) a 5 años de menos del 30%. Por otra parte, aunque el Venetoclax, un inhibidor de BCL-2, ha mostrado eficacia en combinación con agentes hipometilantes (AHM) para pacientes mayores o no aptos, su eficacia y seguridad cuando se combina con quimioterapia intensiva (3+7) en LMA recién diagnosticada, así como la viabilidad de un régimen modificado de menor intensidad "2+5" (2 días de antraciclina, 5 días de citarabina, 14 días de Venetoclax) para esta población, requieren mayor validación.

Metodología
Este estudio retrospectivo de un solo centro analizó los datos de 151 pacientes con LMA recién diagnosticada (excluyendo la leucemia promielocítica aguda) tratados en el Instituto de Hematología y Enfermedades de la Sangre entre 2016 y 2025. El estudio se dividió en dos análisis comparativos:

1. 3+7+V vs. 3+7 Estándar: El estudio comparó a 22 pacientes que recibieron el régimen 3+7 combinado con Venetoclax (3+7+V) frente a 110 pacientes que recibieron el régimen 3+7 estándar. Para mitigar el sesgo de selección, se realizó un Emparejamiento por Puntaje de Propensión (PSM) en una relación 1:4 (calibrador 0.2) basado en la edad, el índice de comorbilidad de Charlson y la estratificación de riesgo según ELN. Se utilizaron el pesaje por superposición (overlap weighting) y cálculos de valor E para el análisis de sensibilidad.
2. 2+5+V vs. 3+7+V: Se realizó una comparación directa entre 19 pacientes que recibieron un régimen de quimioterapia intensiva modificado (2 días de antraciclina, 5 días de citarabina, 14 días de Venetoclax; 2+5+V) y los 22 pacientes del grupo 3+7+V tratados durante el mismo período (2023–2025).

Regímenes Clave y Ajustes

• 3+7+V: Antraciclina (Daunorrubicina o Idarrubicina) por 3 días, Citarabina por 7 días, y Venetoclax (escalado a 400 mg) por 7 días. Nota: La duración del Venetoclax se redujo de los 14 días estándar a 7 días para la mayoría de los pacientes en esta cohorte debido a la severa supresión de la médula ósea observada en los tres primeros pacientes.
• 2+5+V: Idarrubicina (12 mg/m²) por 2 días, Citarabina (100 mg/m²) por 5 días, y Venetoclax (escalado a 400 mg) por 14 días.
• Endpoints: Los criterios de valoración principales incluyeron la tasa compuesta de RC/RCi, la tasa de negatividad de la Enfermedad Residual Medible (ERM), la Supervivencia Libre de Eventos (SLE) y la SG. La seguridad se evaluó mediante la gradación de eventos adversos (CTCAE v5.0).

Resultados

• 3+7+V vs. 3+7 Estándar (Análisis PSM):

  • Eficacia: El grupo 3+7+V demostró una tasa de RC/RCi significativamente mayor en comparación con el grupo 3+7 estándar (90.9% vs. 60%; OR = 8.033, P = 0.00373).
  • Supervivencia: La SLE mejoró significativamente en el grupo 3+7+V (HR = 0.186, P = 0.00509). Las tendencias de la SG favorecieron al 3+7+V, pero no alcanzaron significancia estadística, probablemente debido al corto seguimiento.
  • Toxicidad: El régimen 3+7+V se asoció con toxicidades hematológicas más graves, incluyendo nadires más bajos en hemoglobina, ANC y plaquetas, y una mayor incidencia de sepsis en comparación con el grupo de control 3+7 emparejado.

• 2+5+V vs. 3+7+V (Comparación Directa):

  • Perfil del Paciente: El grupo 2+5+V era de mayor edad (mediana 56 vs. 49.5 años) y presentaba una mayor proporción de pacientes de riesgo intermedio/alto según ELN, aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas en todas las categorías.
  • Eficacia: No hubo una diferencia significativa en las tasas de RC/RCi entre los dos grupos (84.21% para 2+5+V vs. 90.91% para 3+7+V; P = 0.993). Notablemente, entre los respondedores, la tasa de negatividad de ERM fue mayor en el grupo 2+5+V (93.75% vs. 80%), aunque no fue estadísticamente significativa.
  • Supervivencia: No se observaron diferencias significativas en la SG o la SLE entre los dos grupos.
  • Toxicidad: El régimen 2+5+V mostró un perfil de toxicidad potencialmente favorable. Si bien la supresión hematológica fue severa en ambos grupos, el grupo 2+5+V tuvo una menor incidencia de eventos adversos no hematológicos, específicamente diarrea (P = 0.0237).
  • Reinducción: En un análisis suplementario de 3 pacientes con recaída tratados con 2+5+V como reinducción, todos alcanzaron RC/RCi, con dos de ellos logrando una remisión negativa para ERM.

Significancia y Reivindicaciones
Los autores afirman que añadir Venetoclax a la quimioterapia de inducción estándar 3+7 mejora significativamente las tasas de remisión y prolonga la SLE en la LMA recién diagnosticada, beneficiando particularmente a los pacientes de bajo riesgo según ELN. Sin embargo, esto conlleva un aumento de la toxicidad hematológica.

Respecto al régimen modificado, el estudio sugiere que el régimen 2+5+V demuestra una actividad prometedora con un perfil de toxicidad potencialmente más favorable en comparación con el régimen 3+7+V. Los autores postulan que el 2+5+V puede servir como una opción de inducción eficaz para pacientes de mayor edad o menos aptos, y potencialmente como una estrategia de reinducción para la enfermedad recaída.

Limitaciones y Modestia
El artículo reconoce explícitamente varias limitaciones:

• Tamaño de la Muestra: El pequeño tamaño de la muestra limita el poder de los análisis de subgrupos y la capacidad de detectar diferencias.
• Equivalencia Estadística: Los autores enfatizan que la falta de diferencia estadísticamente significativa entre 2+5+V y 3+7+V en este análisis retrospectivo no constituye evidencia de equivalencia o no inferioridad. Una demostración formal requeriría un margen de no inferioridad preespecificado y un diseño prospectivo con potencia estadística.
• Diseño del Estudio: Al ser un estudio retrospectivo de un solo centro, está sujeto a sesgos inherentes, y las conclusiones requieren validación mediante estudios prospectivos multicéntricos más amplios.
• Sensibilidad de ERM: La evaluación de la ERM se limitó a la citometría de flujo con una sensibilidad de 10⁻³ a 10⁻⁴.

En conclusión, aunque los datos respaldan la eficacia de la inducción intensificada con Venetoclax, los autores mantienen una postura modesta, instando a la validación prospectiva antes de que el régimen 2+5+V pueda ser recomendado definitivamente como una alternativa estándar.