The Bridlington Eye Assessment Project Age-related Macular Degeneration Study (BEAP-AMD2): Characterising Phenotype-Genotype Associations in a UK Population Cohort

Resumen Técnico: El Proyecto de Evaluación Ocular de Bridlington - Estudio de la Degeneración Macular Asociada a la Edad (BEAP-AMD2)

Planteamiento del Problema
La degeneración macular asociada a la edad (DMA) es la principal causa de pérdida de visión irreversible en el mundo occidental, impulsada por una interacción entre el envejecimiento, factores ambientales y la genética. Si bien la arquitectura genética de la DMA está bien caracterizada en cohortes de EE. UU. y otras cohortes internacionales —específicamente involucrando variantes en el Cromosoma 1 (locus CFH-CFHR5) y el Cromosoma 10 (ARMS2/HTRA1)—, los datos relativos a la prevalencia de estos riesgos genéticos específicos y sus correlaciones fenotípicas (específicamente el espesor retiniano y coroideo) dentro de una población del Reino Unido sigue siendo limitados. Además, aunque la Tomografía de Coherencia Óptica (OCT) ha mejorado la precisión diagnóstica sobre la fotografía de fondo de ojo tradicional, la caracterización detallada del espesor retiniano y coroideo a través de diferentes sectores de la ETDRS en relación con diplotipos genéticos específicos en una cohorte del Reino Unido no ha sido ampliamente reportada.

Metodología
El estudio BEAP-AMD2 fue un estudio poblacional prospectivo y transversal realizado en Bridlington, Reino Unido, dirigido a residentes de ≥55 años.

• Reclutamiento: El estudio inicialmente pretendía un tamaño de muestra mayor, pero se ajustó a 1,200 participantes debido a la pandemia de COVID-19. Un total de 1,364 participantes con imágenes graduables fueron incluidos en el análisis final.
• Evaluación Clínica: Los participantes se sometieron a exámenes oftalmológicos integrales que incluyeron agudeza visual logMAR, medición de la presión intraocular y fotografía de fondo de ojo en color (CFP) de 45 grados.
• Imagenología: Se realizó imagenología de alta resolución utilizando un sistema SS-OCT (Tomografía de Coherencia Óptica de Fuente de Barrido) Topcon SS DRI Triton Plus. Esta modalidad proporcionó datos multimodales que incluyen CFP, autoflorescencia de fondo (FAF), OCT y angiografía por OCT (OCT-A), permitiendo una visualización detallada de la coroides, la retina y el vítreo. El espesor retiniano (RT) y el espesor coroideo (CT) se midieron a través de los sectores de la ETDRS (Temporal, Superior, Nasal, Inferior) y círculos (Interno vs. Externo).
• Análisis Genético: El ADN extraído de frotis bucales fue genotipado para seis variantes de un solo nucleótido (SNP) en tres loci principales de la DMA: CFH-CFHR5 (rs800292, rs1061170, rs1410996, rs12144939), ARMS2/HTRA1 (rs10490924) y C3 (rs2230199).
• Estratificación de Riesgo: Los participantes fueron clasificados en grupos de riesgo genético (Bajo, Intermedio, Alto) basados en el esquema de clasificación de Riesgo Genético de la DMA de Utah, que combina combinaciones de diplotipos en los loci CFH-CFHR5 y ARMS2/HTRA1.
• Análisis Estadístico: La graduación de la DMA siguió la clasificación de Rotterdam. Se utilizaron modelos de ecuaciones estructurales (SEM) y regresión lineal para analizar las asociaciones entre el grado de DMA, el riesgo genético y las métricas de espesor de la OCT, ajustando por edad, sexo y factores de riesgo cardiovascular (p. ej., tabaquismo).

Resultados Clave

• Prevalencia: En la cohorte de 1,364 participantes, el 83.9% no mostró signos de DMA (Grados de Rotterdam 0-1a). La DMA temprana (Grados 1b-3) representó el 11.4%, y la DMA tardía (Grados 4a-4c) el 4.7%. La prevalencia de los subtipos de DMA tardía fue de 2.1% (4a), 2.3% (4b) y 0.4% (4c).
• Asociaciones Genéticas:
  • El haplotipo más común en el grupo de control de Bridlington contenía el alelo C en rs1061170, el cual estaba asociado con un mayor riesgo de DMA.
  • Los haplotipos protectores que contienen alelos en rs800292 o rs12144939 se asociaron con un menor riesgo.
  • Los grupos de diplotipos G1 y G2 (caracterizados por alelos de riesgo en rs1061170 sin riesgo en el cromosoma 10 o protección en el cromosoma 1) constituyeron casi un tercio de los casos de DMA tardía.
  • El riesgo originado únicamente por la variante del cromosoma 10 (rs10490924) se encontró en menos del 15% de los casos de DMA tardía.
  • La estructura de haplotipos en el conjunto de control de Bridlington reflejó estrechamente la de otras cohortes europeas (EUR) y los datos de Utah.
• Correlaciones Fenotípicas (OCT):
  • Adelgazamiento Progresivo: Tanto el espesor retiniano como el coroideo mostraron un adelgazamiento significativo y progresivo a medida que la severidad de la DMA aumentaba de "Sin DMA" a "DMA Tardía".
  • Riesgo Genético vs. Espesor: Aunque se observó una tendencia hacia el adelgazamiento retiniano y coroideo con riesgo genético moderado y alto, estas asociaciones no fueron estadísticamente significativas en los modelos multivariados, particularmente para el espesor coroideo.
  • Tabaquismo: El tabaquismo actual se asoció significativamente con el adelgazamiento retiniano.
  • Análisis Sectorial: El espesor retiniano y coroideo fue generalmente menor en los círculos externos de la ETDRS en comparación con los círculos internos. No se encontró una interacción significativa entre el grado de DMA y los sectores específicos de la ETDRS con respecto al espesor coroideo.

Significancia y Reivindicaciones
Los autores posicionan este estudio como el primer estudio poblacional a gran escala en el Reino Unido que utiliza imagenología multimodal (específicamente SS-OCT) para caracterizar la distribución de los genes de riesgo de la DMA y su correlación con el espesor retiniano y coroideo.

• Consistencia Genética: El estudio confirma que el perfil de riesgo genético y la estructura de haplotipos de la población de Bridinton, Reino Unido, es consistente con otras poblaciones caucásicas y con las cohortes previas de EE. UU. (Utah).
• Desacoplamiento Fenotipo-Genotipo: Un hallazgo clave es que, si bien la severidad de la DMA (fenotipo) se correlaciona fuertemente con el adelgazamiento progresivo retiniano y coroideo, el riesgo genético específico (genotipo) no muestra una correlación fuerte y estadísticamente significativa con la reducción del espesor en esta cohorte. Esto sugiere que, aunque la genética impulsa el inicio y la progresión de la enfermedad, el adelgazamiento morfológico observado en la OCT está más directamente vinculado a la etapa clínica de la enfermedad que al puntaje de riesgo genético específico por sí solo.
• Impacto Ambiental: El estudio refuerza el papel de los factores ambientales, identificando específicamente una asociación significativa entre el tabaquismo y el adelgazamiento retiniano, un hallazgo que añade a la limitada literatura sobre el efecto del tabaquismo en la morfología retiniana en poblaciones europeas.
• Contribución Metodológica: Al utilizar SS-OCT, el estudio proporciona una imagenología más detallada de la coroides en comparación con estudios previos de SD-OCT, ofreciendo un conjunto de datos robusto para futuras comparaciones de métricas coroideas en la DMA.

El artículo concluye que el estudio BEAP-AMD2 caracteriza con éxito las asociaciones fenotipo-genotipo de la DMA en una población del Reino Unido, validando que el panorama genético refleja los datos internacionales mientras destaca la naturaleza progresiva del adelgazamiento tisular a través de las etapas de la enfermedad.