Institutional Experience of Hypofractionated Radiotherapy Combined with Temozolomide in Newly Diagnosed Glioblastoma: Survival, Toxicity, and Quality of Life

Resumen Técnico: Experiencia Institucional de la Radioterapia Hipofraccionada Combinada con Temozolomida en Glioblastoma Recién Diagnosticado

Planteamiento del Problema
El glioblastoma (GBM) sigue siendo el tumor cerebral maligno primario más común y agresivo en adultos, con un pronóstico que permanece desfavorable a pesar de los avances en imagen y terapia. Si bien el estándar de atención implica la resección máxima segura seguida de quimiorradioterapia concurrente y temozolomida (TMZ) adyuvante, la mediana de supervivencia sigue siendo aproximadamente de 12 a 15 meses. La radioterapia hipofraccionada (HFRT), que administra dosis más altas por fracción durante un periodo más corto, es actualmente el estándar para pacientes mayores (≥65–70 años) o aquellos con una condición general deficiente, basándose en la evidencia de no inferioridad respecto a la radioterapia convencional (CRT). Sin embargo, la eficacia y seguridad de la HFRT en la era de la TMZ para la población adulta general, sin restricción de edad, siguen siendo inciertas. Este estudio aborda la necesidad de evaluar la HFRT combinada con la TMZ estándar en un entorno de recursos limitados para determinar si ofrece resultados de supervivencia comparables con los beneficios añadidos de la reducción de la duración del tratamiento y los costes.

Metodología
Se trató de un ensayo prospectivo de un solo centro realizado en el EHS.CAC Tlemcen, Argelia, entre marzo de 2023 y diciembre de 2025.

• Cohorte: 43 adultos (edad mediana 62 años, rango 30–80) con diagnóstico histológico de GBM recién diagnosticado. Los criterios de inclusión requirieron edad ≥18 años, sin radiación craneal previa y confirmación histológica. Notablemente, el 32,6% de los pacientes presentaba un estado funcional de Karnofsky (KPS) <50%.
• Intervención: Los pacientes recibieron radioterapia hipofraccionada con un total de 40,05 Gy administrados en 15 fracciones (2,67 Gy por fracción) durante tres semanas. Esto se administró mediante la técnica de Radioterapia de Arco Volumétrico Modulado (VMAT) con guía de imagen KV diaria.
• Quimioterapia: Se administró TMZ concomitante (75 mg/m²/día) por vía oral durante todo el curso de la radioterapia. Esto fue seguido por TMZ adyuvante (150–200 mg/m²/día durante 5 días cada 28 días) hasta un máximo de 12 ciclos o hasta la progresión/toxicidad.
• Delimitación del Objetivo: Siguiendo las recomendaciones de ESTRO-EANO 2023, el Volumen del Tumor Grueso (GTV) incluyó la cavidad quirúrgica y el realce de T1 con contraste. El Volumen de Objetivo Clínico (CTV) añadió un margen de 15 mm, y el Volumen de Planificación del Objetivo (PTV) añadió un margen de 3 mm.
• Evaluación: Los resultados incluyeron la Supervivencia Global (OS) y la Supervivencia Libre de Progresión (PFS) mediante el análisis de Kaplan-Meier. La toxicidad se clasificó utilizando CTCAE v5.0. La Calidad de Vida (QoL) se evaluó mediante el cuestionario EORTC QLQ-BN20 al inicio, al mes y a los 3 meses post-radioterapia.

Resultados Clave

• Resultados de Supervivencia: Con una mediana de seguimiento de 8 meses, la mediana de OS fue de 10 meses (IC 95%: 6,37–13,62), y la mediana de PFS fue de 8 meses (IC 95%: 6,48–9,51). Las tasas de OS a los 6, 12 y 18 meses fueron del 65%, 37,7% y 16,2%, respectivamente. Las tasas de PFS a los 6 y 12 meses fueron del 70% y 20%.
  • Estratificación por Edad: Los pacientes menores de 65 años tuvieron una mediana de OS de 13 meses y una PFS de 8 meses. Los pacientes mayores de 65 años tuvieron una mediana de OS de 7 meses y una PFS de 3 meses.
• Toxicidad:
  • Aguda: Los efectos agudos Grado I-II más comunes fueron alopecia (79%), dermatitis (65,1%), cefalea (48,8%), astenia (28,5%), vómitos (25,5%) y somnolencia (23,2%). La toxicidad de Grado III fue rara, observada en un solo caso cada uno para alopecia, cefalea y fatiga. No hubo toxicidad de Grado IV ni interrupciones del tratamiento.
  • Tardía: Los efectos tardíos de Grado I-II incluyeron cefalea (23,5%), radionecrosis (13,9%), vértigo (13,9%) y astenia (11,6%). Se produjo un caso cada uno de trombocitopenia y leucopenia de Grado III.
• Calidad de Vida: La QoL mejoró significamente en la mayoría de las escalas desde el primer seguimiento en adelante. Se observaron mejoras estadísticamente significativas en cefalea, incertidumbre sobre el futuro, trastornos visuales, disfunción motora, debilidad en las piernas y control de la vejiga.

Contribuciones Clave
El estudio proporciona datos institucionales del mundo real sobre la combinación de hipofraccionamiento moderado (40,05 Gy/15 fracciones) y TMZ estándar en una cohorte de pacientes con GBM de edades mixtas. Demuestra que este régimen es factible y está asociado con perfiles de toxicidad aceptables, incluyendo una baja incidencia de radionecrosis grave (13,9% Grado I-II, 0% Grado IV). Los resultados sugieren que la HFRT puede alcanzar resultados de supervivencia comparables con los datos históricos de fraccionamiento convencional, al tiempo que acorta significativamente el curso del tratamiento, lo cual es particularmente relevante en entornos de recursos limitados.

Significancia y Limitaciones
Los autores afirman que su cohorte institucional demuestra tasas de OS y PFS comparables con los informes de la literatura, apoyando el uso de la HFRT combinada con TMZ como una opción viable para pacientes con GBM recién diagnosticado independientemente de la edad. El enfoque ofrece ventajas prácticas al reducir la duración del tratamiento y los costes de tiempo de máquina sin comprometer la supervivencia o aumentar la toxicidad grave.

Sin embargo, el artículo reconoce explícitamente la modestia de sus conclusiones debido a varias limitaciones:

1. Diseño del Estudio: Es un estudio de un solo centro con un tamaño de muestra pequeño (n=43), que carece de un grupo de control que reciba fraccionamiento convencional, lo que impide realizar afirmaciones definitivas de no inferioridad.
2. Datos Moleculares: Una parte significativa de la cohorte (51,2%) tenía un estado de IDH desconocido y no se disponía de datos de metilación del promotor de MGMT, lo que impide la estratificación por biomarcadores moleculares críticos esenciales para la evaluación pronóstica moderna.
3. Seguimiento: La mediana de seguimiento de 8 meses es relativamente corta, lo que podría subestimar las toxicidades tardías como la radionecrosis.
4. Generalizabilidad: La heterogeneidad del estado funcional de la cohorte (incluyendo una alta proporción de pacientes con KPS <50%) y el diseño de un solo centro limitan la generalizabilidad de los hallazgos.

En consecuencia, los autores concluyen que, si bien los hallazgos son prometedores, se requieren estudios prospectivos multicéntricos más amplios con una caracterización molecular completa para confirmar estos resultados y establecer esquemas de fraccionamiento óptimos.