Effect of time interval between Neoadjuvant Chemoradiation and Esophagectomy surgery on pathological complete response of patients with Esophageal Cancer

Resumen Técnico: Efecto del intervalo de tiempo entre la quimiorradiación neoadyuvante y la esofagectomía sobre la respuesta patológica completa

Planteamiento del problema
El cáncer de esófago sigue siendo una neoplasia con un mal pronóstico, donde las tasas de supervivencia a 5 años han experimentado mejoras mínimas a pesar de la adopción generalizada de la terapia trimodal (quimiorradiación neoadyuvante [nCRT] seguida de esofagectomía). Una cuestión clínica no resuelta fundamental es el tiempo óptimo para la cirugía tras la finalización de la nCRT. Si bien un intervalo más largo podría, teóricamente, permitir la maduración de la regresión tumoral completa, conduciendo a una mayor Respuesta Patológica Completa (pCR) —definida como la ausencia de células tumorales viables en la muestra de resección—, la evidencia respecto a la correlación entre el "Tiempo hasta la Cirugía" (TTS) y la pCR es contradictoria. Parte de la literatura sugiere que los intervalos prolongados mejoran la pCR, mientras que otras indican que no hay beneficio o incluso un aumento de los riesgos quirúrgicos. Este estudio tiene como objetivo aclarar si retrasar la cirugía mejora las tasas de pCR en pacientes con cáncer de esófago.

Metodología
Se trató de un estudio de cohorte retrospectivo realizado en el Instituto del Cáncer de Teherán que involucró a 147 pacientes con cáncer de esófago tratados entre 2016 y 2022.

• Población: Pacientes con diagnósticos definitivos de carcinoma de células escamosas de esófago (ESCC) o adenocarcinoma (EAC) que afectaban al tronco y al esófago distal, que se sometieron a nCRT seguida de esofagectomía al menos 28 días después de la nCRT. Se excluyeron pacientes con metástasis, afectación gástrica o aquellos que requirieron cirugía de emergencia o de rescate.
• Recopilación de datos: Se extrajeron variables demográficas y clínicas (edad, sexo, estadio del tumor, histología, tiempo operatorio, duración de la hospitalización) de los registros médicos. La pCR se determinó utilizando el sistema de estadificación TNM de la 8ª edición del AJCC (T0N0M0).
• Análisis estadístico: Los pacientes fueron estratificados por TTS en tres clasificaciones de intervalos:
  1. 4–8 semanas, 9–12 semanas y >12 semanas.
  2. ≤8 semanas vs. >8 weeks.
  3. ≤12 semanas vs. >12 semanas.
     Se utilizó la regresión logística para analizar la relación entre el TTS y la pCR, ajustando por variables de confusión como edad, sexo, tipo de tumor y estadio. Se realizó un análisis de subgrupos específicamente para pacientes con ESCC debido a su alta prevalencia en la cohorte.

Resultados clave

• Cohorte general: La tasa global de pCR fue del 49,6% (73 de 147 pacientes).

  • Demografía: No se encontró una asociación significativa entre la pCR y el género, la edad, el tiempo operatorio, la duración de la hospitalización o el estadio del tumor. El tipo de tumor (SCC vs. Adenocarcinoma) mostró una diferencia significativa, con pacientes con SCC presentando una tasa de pCR más alta (53,8%) en comparación con el Adenocarcinoma (17,6%).
  • Tiempo hasta la Cirugía (TTS): Se observó una tendencia direccional constante donde los intervalos más largos se correlacionaban con tasas de pCR más altas.
    • En la comparación de 4–8 semanas vs. >12 semanas, el grupo de 4–8 semanas tuvo un Odds Ratio (OR) de 0,43 (IC: 0,20–0,97) para lograr la pCR, con un valor de P de 0,064 (marginalmente no significativo).
    • En la comparación de ≤8 semanas vs. >8 semanas, el grupo de intervalo más corto tuvo un OR de 0,56 (P=0,098).
    • En la comparación de ≤12 semanas vs. >12 semanas, el grupo de intervalo más corto tuvo un OR de 0,55 (P=0,101).
  • Conclusión: A pesar de la tendencia que favorece la cirugía tardía, no se encontró una relación estadísticamente significativa entre el TTS y la pCR en la cohorte general o en el análisis de días medios (P=0,465).

• Análisis de subgrupo (ESCC):

  • Entre los 130 pacientes con ESCC, la tendencia de mayor pCR con intervalos más largos persistió pero se mantuvo estadísticamente insignificante en todas las clasificaciones de intervalos (por ejemplo, OR 0,47 para 4–8 semanas vs. >12 semanas, P=0,090).
  • El TTS medio para los pacientes con ESCC positivos para pCR fue de 60,02 días frente a 58,31 días para los pacientes negativos para pCR (P=0,371).

Contribuciones clave

1. Refinamiento de la evidencia: El estudio contribuye al debate actual proporcionando datos de una cohorte dominada por ESCC (88,4%), un subtipo histológico que suele estar subrepresentado en los estudios que muestran resultados contradictorios (que frecuentemente se centran en el Adenocarcinoma).
2. Análisis granular de intervalos: A diferencia de los estudios que utilizan cortes binarios, esta investigación analizó el TTS utilizando múltiples clasificaciones de intervalos (incrementos de 4 semanas y cortes de 8/12 semanas) para minimizar el sesgo de selección y detectar tendencias sutiles.
3. Clarificación de la no significancia: El artículo demuestra explícitamente que, si bien existe una tendencia hacia una mejor pCR con la cirugía tardía, esta no alcanza la significancia estadística en esta población específica, desafiando la suposición de que los intervalos más largos garantizan universalmente mejores resultados patológicos.

Significancia y afirmaciones
Los autores afirman modestamente que sus resultados ni confirman ni refutan la estrategia de retrasar la esofagectomía.

• El estudio reconoce que la tendencia direccional constante (mayor pCR con esperas más largas) justifica una mayor investigación, pero enfatiza que los datos actuales son insuficientes para establecer una estrategia de tiempo óptimo definitiva.
• Los autores destacan que la falta de significancia estadística puede deberse a la naturaleza retrospectiva del estudio, las limitaciones del tamaño de la muestra y la heterogeneidad de los regímenes de quimiorradiación que no pudieron estandarizarse en el análisis.
• El artículo concluye que el intervalo entre la nCRT y la cirugía, basándose en este conjunto de datos, no puede predecir la pCR en pacientes con cáncer de esófago. Hace un llamado a realizar ensayos prospectivos con cohortes más grandes y más heterogéneas, e incluir características biopatológicas del tumor para comprender mejor la relación entre la biología tumoral, la respuesta al tratamiento y el tiempo quirúrgico.