Association between the blood urea nitrogen to albumin ratio and all-cause mortality in critically ill patients with non-traumatic subarachnoid hemorrhage: a multicenter retrospective study and machine learning with external validation

Resumen Técnico: Asociación entre la relación entre el nitrógeno ureico en sangre y la albúmina con la mortalidad por todas las causas en pacientes con hemorragia subaracnoidea no traumática (HSNT) en estado crítico

Planteamiento del problema
La hemorragia subaracnoidea no traumática (HSNT) es un evento cerebrovascular grave caracterizado por una alta morbilidad y mortalidad, que a menudo requiere estancias prolongadas en la unidad de cuidados intensivos (UCI) debido a complicaciones como el resangrado, el vasoespasmo y la hidrocefalia. Si bien existen diversos marcadores clínicos, existe la necesidad apremiante de indicadores pronósticos fiables y fácilmente disponibles para evaluar el riesgo de mortalidad en esta población. La relación entre el nitrógeno ureico en sangre y la albúmina (BAR, por sus siglas en inglés) ha surgido como un marcador pronóstico compuesto en otras condiciones críticas (p. ej., sepsis, pancreatitis aguda), reflejando la función renal, el estado hemodinámico, el estado nutricional y la inflamación sistémica. Sin embargo, su significado pronóstico específico respecto a la mortalidad por todas las causas en pacientes con HSNT en estado crítico seguía siendo incierto antes de este estudio.

Metodología
Este estudio retrospectivo multicéntrico utilizó un diseño de tres cohortes que involucró:

1. Cohorte de desarrollo: Los datos se extrajeron de la base de datos Medical Information Mart for Intensive Care IV (MIMIC-IV), que comprende 482 pacientes con HSNT en estado crítico ingresados entre 2008 y 2022.
2. Cohortes de validación externa: Se utilizaron dos conjuntos de datos independientes para la validación: la base de datos de investigación colaborativa eICU (eICU-CRD) con 519 pacientes (2014–2015) y el Sistema de Información Hospitalaria (HIS) del Primer Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Harbin con 268 pacientes (julio de 2024 – junio de 2025).

Procesamiento de datos y análisis estadístico:

• Inclusión/Exclusión: Se incluyeron pacientes adultos (>18 años), con el primer ingreso en la UCI por HSNT (código ICD-9 430 o código ICD-10 I60), con una estancia >24 horas y con mediciones completas de nitrógeno ureico en sangre (BUN) y albúmina (ALB).
• Definición de variables: El BAR se calculó dividiendo el BUN entre la ALB y se estratificó en cuartiles (Q1: ≤3.05; Q2: 3.05–4.28; Q3: 4.28–6.50; Q4: >6.5).
• Modelos estadísticos: El estudio empleó análisis de regresión de Cox univariante y multivariante (para la mortalidad a 30, 90 y 365 días en MIMIC-IV) y regresión logística (para la mortalidad intrahospitalaria en las cohortes de validación). Se realizaron ajustes por demografía, comorbilidades, puntuaciones de gravedad clínica (OASIS, SOFA, GCS, etc.) y tratamientos.
• Análisis avanzados: Se utilizaron splines cúbicos restringidos (RCS) para evaluar la linealidad, y curvas de Kaplan-Meier con pruebas de log-rank para visualizar las diferencias de supervivencia.
• Aprendizaje automático (ML): Se desarrollaron siete algoritmos (Regresión Logística, Árbol de Decisión, Bosque Aleatorio, XGBoost, LightGBM, SVM, ANN) utilizando características seleccionadas mediante los algoritmos Boruta y LASSO. Los modelos se entrenaron con el 70% de los datos de MIMIC-IV y se validaron con el 30% restante. El modelo con mejor rendimiento fue validado externamente en las cohortes eICU-CRD y HIS. La interpretabilidad del modelo se evaluó mediante explicaciones SHapley (SHAP).

Resultados clave

• Características basales: Entre los 482 pacientes de MIMIC-IV, las tasas de mortalidad por todas las causas a 30, 90 y 365 días fueron del 28.8%, 35.3% y 40.2%, respectivamente. Los cuartiles más altos de BAR se asociaron significativamente con una mayor edad, comorbilidades más graves (p. ej., AKI, insuficiencia cardíaca congestiva) y peores puntuaciones de gravedad clínica.
• Asociación con la mortalidad:
  • Regresión de Cox: Un BAR más alto se asoció de forma independiente con un mayor riesgo de mortalidad. En el Modelo 3 totalmente ajustado, los pacientes en el cuartil más alto (Q4) presentaron riesgos significativamente mayores en comparación con Q1: 30 días (HR = 2.55, IC 95% 1.34–4.87), 90 días (HR = 2.81, IC 95% 1.55–5.09) y 365 días (HR = 2.25, IC 95% 1.30–3.88).
  • Linealidad: El análisis de RCS confirmó una asociación lineal entre los niveles elevados de BAR y el aumento del riesgo de mortalidad en todos los periodos de tiempo.
  • Desempeño predictivo: El BAR demostró una capacidad predictiva superior en comparación con el BUN y la ALB por sí solos. Para la mortalidad a 365 días, el AUC del BAR (0.71) fue comparable al de SOFA y ligeramente superior al de APSIII.
• Desempeño del aprendizaje automático:
  • Selección de modelos: La Regresión Logística (LR) surgió como el modelo óptimo, logrando un AUC de 0.872 en la validación interna, superando a otros algoritmos en estabilidad y calibración.
  • Validación externa: El modelo LR mantuvo un desempeño robusto en las cohortes externas, con AUCs de 0.839 (eICU-CRD) y 0.790 (HIS).
  • Interpretabilidad: El análisis SHAP identificó al BAR como un factor adverso crítico, donde los niveles elevados aumentaron significativamente el riesgo predicho de mortalidad a corto plazo.
• Análisis de subgrupos: La asociación entre el BAR y la mortalidad se mantuvo constante en los subgrupos definidos por edad, sexo, raza, fibrilación auricular e hipertensión, sin que se detectaran interacciones significativas.

Significación y afirmaciones
Los autores afirman que este estudio es la primera investigación sistemática sobre la relación entre el BAR y la mortalidad por todas las causas en pacientes con HSNT en estado crítico. La principal significación radica en establecer el BAR como un predictor independiente de la mortalidad a corto, medio y largo plazo en esta población específica. El estudio destaca que el BAR es un marcador simple, rentable y fácilmente calculable que integra el estado renal, hepático, nutricional e inflamatorio.

Además, la integración del BAR en un marco de aprendizaje automático (específicamente el modelo de Regresión Logística) mejora significativamente la capacidad de estratificar el riesgo y predecir la mortalidad. La robustez de estos hallazgos en tres conjuntos de datos distintos (MIMIC-IV, eICU-CRD y una cohorte local de un hospital chino) respalda la generalizabilidad del BAR como herramienta de pronóstico. Los autores concluyen que el BAR puede informar la toma de decisiones clínicas y la estratificación del riesgo para pacientes con HSNT, ayudando potencialmente en la identificación temprana de individuos de alto riesgo en entornos de cuidados críticos.

Limitaciones señaladas por los autores
El estudio reconoce las limitaciones inherentes a su diseño retrospectivo, incluyendo el posible sesgo de selección y la incapacidad de tener en cuenta otros factores no medidos, como las características específicas del aneurisma (localización, tamaño) o sistemas de clasificación específicos de HSNT (Hunt-Hess, Fisher, WFNS). Además, el estudio dependió de una medición de un solo punto temporal del BAR dentro de las primeras 24 horas del ingreso en la UCI, lo que impide el análisis de los cambios dinámicos del BAR a lo largo del curso de la enfermedad.