A network meta-analysis of randomised controlled trials of antipsychotic medications to assess their comparative efficacy and tolerability in autistic people

Cette méta-analyse en réseau de 22 essais contrôlés randomisés portant sur 1 562 personnes autistes a révélé que la rispéridone et l'aripiprazole, en particulier lorsqu'ils sont associés à une formation des parents, ont démontré l'efficacité la plus élevée pour réduire l'irritabilité et améliorer l'impression clinique globale par rapport au placebo, bien que ces deux médicaments aient été associés à une augmentation significative des effets indésirables.

L'essentiel

Imaginez que vous êtes un parent ou un aidant essayant de vous frayer un chemin dans un marché très bondé et bruyant. L'objectif est de trouver le meilleur « outil » pour aider une personne autiste qui lutte contre des comportements difficiles tels qu'une irritabilité extrême, de l'agressivité ou de l'agitation. Dans ce marché, les « outils » sont différents médicaments antipsychotiques.

Pendant longtemps, les médecins ont dû deviner quel outil fonctionne le mieux, car il n'existait pas de carte unique les comparant tous en même temps. Cet article est cette carte. Il s'agit d'une méta-analyse en réseau, qui ressemble à un immense tournoi à la ronde où chaque médicament est comparé non seulement à un placebo (un comprimé de sucre), mais aussi indirectement à tous les autres médicaments du mélange.

Voici le détail de ce que les chercheurs ont découvert, en utilisant des analogies simples :

L'événement principal : Apaiser la tempête de l'« irritabilité »

Les chercheurs ont examiné 22 études différentes impliquant plus de 1 500 personnes autistes (principalement des enfants et des adolescents). Ils se sont concentrés sur un score spécifique appelé ABC-I, qui mesure dans quelle mesure une personne lutte contre l'irritabilité et l'agressivité.

Considérez le score ABC-I comme un « compteur de tempête ». Un score élevé signifie une tempête énorme et dangereuse ; un score plus bas signifie que le temps est plus calme.

• Le champion : Le moyen le plus efficace d'apaiser la tempête était une combinaison de Rispéridone (un médicament) et de formation des parents. C'était comme avoir un super-héros (le médicament) et un entraîneur qualifié (les parents) travaillant ensemble. Cette combinaison a fait baisser le compteur de tempête le plus.
• Les dauphins : Si vous utilisiez uniquement la Rispéridone, c'était le deuxième meilleur moyen d'apaiser la tempête. L'Aripiprazole (un autre médicament) est arrivé en troisième position.
• Les outils « peut-être » : D'autres médicaments comme la Lurasidone, l'acide valproïque et la Mémantine ont été testés, mais les données n'ont pas montré qu'ils étaient significativement meilleurs que de ne rien faire (le placebo).

Le score « global » : Dans quelle mesure se sentent-ils mieux ?

Les chercheurs ont également examiné le score CGI-I, qui ressemble à un « bulletin de santé global » délivré par un médecin. Il demande : « Cette personne est-elle nettement mieux qu'avant ? »

• La Rispéridone et l'Aripiprazole ont obtenu les meilleures notes sur ce bulletin. Ils étaient les plus susceptibles de faire dire à un médecin : « Oui, ce patient s'est considérablement amélioré. »

Le coût des affaires : Effets secondaires

Chaque outil du marché a un prix. Dans ce cas, le prix est constitué des effets secondaires. Les chercheurs ont examiné combien de personnes ont abandonné les études parce que le médicament les faisait se sentir terriblement mal, ou si elles avaient pris du poids ou ressenti une somnolence excessive.

• Le côté « lourd » : La Rispéridone et l'Aripiprazole étaient les plus efficaces pour arrêter la tempête, mais ils avaient aussi le prix le plus élevé en termes d'effets secondaires. Les personnes prenant ces médicaments étaient plus susceptibles de subir des réactions négatives par rapport à celles prenant un placebo.
• Le problème de la prise de poids : Si vous vous inquiétez de prendre du poids, l'Olanzapine et l'acide valproïque étaient les pires coupables. L'Aripiprazole était l'option la plus « légère » en matière de prise de poids, bien qu'il comportât toujours un certain risque.
• Le côté somnolent : L'acide valproïque et l'Olanzapine étaient les plus susceptibles de rendre les personnes très somnolentes (sédation), suivis de près par la Rispéridone.
• Le taux d'abandon : Fait intéressant, même si la Rispéridone et l'Aripiprazole avaient plus d'effets secondaires, le nombre de personnes qui ont quitté les études à cause d'eux n'était pas statistiquement différent du groupe placebo. Cependant, les données à ce sujet étaient un peu fragiles et difficiles à cerner.

Mises en garde importantes (la petite imprime)

Les auteurs ont pris grand soin de souligner les limites de leur carte :

1. Surtout des enfants : Presque toutes les données provenaient d'enfants et d'adolescents. Il existe très peu de preuves pour dire si ces outils fonctionnent de la même manière pour les adultes.
2. Un aperçu à court terme : Les études étaient comme de courts instantanés dans le temps. Nous ne savons pas ce qui se passe si vous utilisez ces outils pendant des années.
3. La confusion du « ajout » : De nombreuses études étaient des essais en « ajout », ce qui signifie que les enfants prenaient déjà d'autres choses (comme d'autres médicaments ou thérapies). Il est difficile de dire si l'amélioration provenait du nouvel outil ou de ceux qu'ils utilisaient déjà.
4. Financement : Certaines des plus grandes études ont été financées par les sociétés qui fabriquent les médicaments. Bien que les auteurs affirment que cela n'a pas biaisé les résultats, ils ont noté que davantage de recherches indépendantes sont nécessaires.

La conclusion

Si vous cherchez le moyen le plus efficace de réduire l'irritabilité et l'agressivité chez les enfants autistes basé sur cette étude spécifique :

• Meilleure combinaison : Rispéridone + formation des parents.
• Meilleur médicament unique : Rispéridone ou Aripiprazole.

Cependant, ces options « meilleures » s'accompagnent d'un risque plus élevé d'effets secondaires. Les auteurs nous rappellent que les lignes directrices suggèrent d'essayer d'abord des méthodes non médicamenteuses (comme le soutien comportemental), et si des médicaments sont nécessaires, le choix dépend de la pondération entre le bénéfice d'apaiser la tempête et le coût des effets secondaires.

Crucialement, l'article ne dit pas aux médecins exactement quel médicament prescrire à chaque patient. Il fournit simplement la carte des preuves montrant quels outils ont le mieux performé dans les études qu'ils ont examinées, tout en soulignant que les preuves pour les adultes font défaut et que les effets à long terme sont inconnus.

Résumé technique

Résumé technique : Une méta-analyse en réseau des médicaments antipsychotiques chez les personnes autistes

Énoncé du problème
Une proportion significative de personnes autistes reçoit des médicaments antipsychotiques hors autorisation de mise sur le marché, fréquemment prescrits pour des « comportements qui défient » (BtC) plutôt que pour des comorbidités psychiatriques telles que la psychose. Bien que les lignes directrices de l'Institut national pour l'excellence en santé et en soins (NICE) et des organismes internationaux recommandent des interventions non pharmacologiques (par exemple, le soutien comportemental positif) comme traitements de première intention, les antipsychotiques restent prévalents dans la pratique clinique. Malgré des méta-analyses par paires récentes, il manque des preuves complètes comparant l'efficacité et la tolérabilité relatives des différents agents antipsychotiques entre eux et par rapport au placebo. Ce manque entrave la capacité des cliniciens à prendre des décisions fondées sur des preuves concernant le médicament spécifique, le cas échéant, qui devrait être utilisé.

Méthodologie
Les auteurs ont réalisé une méta-analyse en réseau (NMA) d'essais contrôlés randomisés (ECR) conformément aux directives PRISMA-NMA.

• Sources de données : Sept bases de données (y compris Embase, Medline, Cochrane, PsycINFO) ont été interrogées depuis leur création jusqu'au 1er septembre 2024, complétées par une recherche manuelle de dix revues pertinentes et de la littérature grise.
• Critères d'inclusion : ECR impliquant des participants autistes de tout âge, testant tout médicament antipsychotique (ou des combinaisons avec des interventions non pharmacologiques) contre un placebo, d'autres médicaments ou des interventions non pharmacologiques. Les essais en crossover n'ont été inclus que si des données de phase I étaient disponibles.
• Participants : L'analyse finale a inclus 22 ECR impliquant 1 562 personnes autistes (1 326 ont terminé les études). La population était principalement composée d'enfants et d'adolescents (2 à 17,5 ans), avec 81,3 % d'hommes. Une seule petite étude incluait des adultes.
• Analyse statistique : Les analyses ont été réalisées à l'aide d'un cadre fréquentiste via l'application web MetaInsight. Des modèles à effets fixes et à effets aléatoires ont été calculés, les résultats étant rapportés à partir du modèle le plus conservateur. Les interventions ont été classées à l'aide de scores P (de 0 à 1, où des valeurs plus élevées indiquent une plus grande efficacité).
• Résultats :
  • Principaux : Psychopathologie, symptômes centraux du TSA et comportements associés (mesurés spécifiquement via l'Échelle de comportement aberrant-Irritabilité [ABC-I] et l'Échelle d'impression clinique globale-Amélioration [CGI-I]).
  • Secondaires : Effets indésirables (EI), sédation, prise de poids et taux d'abandon dus aux EI.
• Évaluation de la qualité : Deux auteurs ont évalué indépendamment le risque de biais à l'aide de l'outil Cochrane Risk of Bias 2.0 (RoB 2.0).

Résultats clés

• Efficacité (Score ABC-I) : L'intervention combinée de rispéridone plus formation des parents a démontré la plus grande différence moyenne par rapport au placebo (DM = -11,16, IC à 95 % : -15,13 à -7,18), suivie de la rispéridone seule (DM = -7,59) et de l'aripiprazole (DM = -5,59). Ces trois interventions occupaient les premiers rangs de la hiérarchie des traitements. D'autres agents (lurasidone, valproate de sodium, mémantine) n'ont montré aucun effet significatif, les intervalles de confiance croisant la ligne d'absence d'effet.
• Efficacité (Score CGI-I) : La rispéridone (OR = 7,65) et l'aripiprazole (OR = 7,02) ont montré les meilleures chances d'amélioration par rapport au placebo. Cependant, les auteurs ont noté que les classements de traitement pour le CGI-I n'étaient pas robustes, car les analyses de sensibilité ont révélé que le retrait d'études spécifiques (par exemple, Marcus et al., 2009) modifiait l'hétérogénéité et la stabilité du classement.
• Effets indésirables :
  • Effets indésirables globaux : La rispéridone (OR = 4,00) et l'aripiprazole (OR = 2,77) présentaient des chances significativement plus élevées d'effets indésirables par rapport au placebo. Le méthylphénidate a montré un rapport de cotes élevé mais avec des intervalles de confiance larges croisant la nullité.
  • Sédation : L'acide valproïque, l'olanzapine, la rispéridone et l'aripiprazole ont montré les chances les plus élevées de sédation, bien que les intervalles de confiance pour l'olanzapine et d'autres soient larges. Fait notable, la combinaison de rispéridone et de formation des parents n'a pas montré d'augmentation statistiquement significative de la sédation par rapport au placebo.
  • Prise de poids : L'olanzapine, l'acide valproïque et la rispéridone étaient associés aux chances les plus élevées de prise de poids. L'aripiprazole a démontré la moindre association avec la prise de poids, bien que la différence par rapport au placebo n'ait pas été statistiquement significative.
• Taux d'abandon : Aucune intervention n'a montré de différence statistiquement significative dans les taux d'abandon dus aux effets indésirables par rapport au placebo, une constatation que les auteurs attribuent à des données peu fiables avec des intervalles de confiance larges.

Importance et revendications
L'article revendique d'être la première méta-analyse en réseau à évaluer simultanément l'efficacité et la tolérabilité relatives des antipsychotiques spécifiquement pour les personnes autistes. Sa contribution principale est la démonstration que combiner un traitement pharmacologique (rispéridone) avec des interventions non pharmacologiques (formation des parents) produit une efficacité supérieure sur les scores d'irritabilité par rapport à la monothérapie pharmacologique.

Les auteurs soulignent que, bien que la rispéridone et l'aripiprazole soient efficaces pour réduire l'irritabilité et améliorer l'impression globale, ils comportent un risque significativement plus élevé d'effets indésirables. L'étude souligne la nécessité pour les cliniciens de peser l'efficacité contre les profils de tolérabilité. De plus, les auteurs mettent en évidence des limitations critiques de la base de preuves actuelle :

1. Lacune démographique : Les preuves proviennent presque exclusivement d'enfants et d'adolescents ; il existe des données insuffisantes pour tirer des conclusions concernant les adultes autistes.
2. Limitations des résultats : Aucun ECR n'a évalué l'impact sur les troubles psychiatriques centraux (par exemple, psychose, trouble bipolaire) ou la qualité de vie.
3. Conception de l'étude : La plupart des études étaient à court terme, et beaucoup étaient parrainées par l'industrie (en particulier les grands essais sur l'aripiprazole), nécessitant davantage de recherches indépendantes à long terme.
4. Transitivité : L'absence de rapport sur le QI et la sévérité du handicap intellectuel (HI) dans la plupart des études limite la capacité de vérifier pleinement les hypothèses de transitivité concernant ces covariables.

Les auteurs concluent que, bien que les antipsychotiques aient un rôle, ils ne devraient être envisagés qu'après des interventions non pharmacologiques, et que la recherche future doit se concentrer sur des ECR correctement dimensionnés comparant les interventions combinées aux traitements non pharmacologiques seuls, tout en abordant le manque de données pour les adultes et les résultats à long terme.