The Inflation Reduction Act's Impact Upon Late-Stage R&D

Cette étude analyse les données d'essais cliniques pour démontrer que la loi sur la réduction de l'inflation a considérablement réduit la recherche et les approbations de petites molécules en phase avancée en oncologie, réfutant ainsi les affirmations selon lesquelles la législation aurait un impact négatif minime sur l'accès des patients à de nouveaux traitements pour des affections graves.

L'essentiel

La vue d'ensemble : Un « plafond de prix » qui a changé la donne

Imaginez l'industrie pharmaceutique comme un immense jardin où les scientifiques cultivent différents types de plantes (des médicaments) pour aider les personnes malades.

Pendant longtemps, on croyait que, une fois une plante cultivée avec succès et vendue (approuvée par la FDA), le jardinier continuerait à planter davantage de graines de cette même plante pour voir si elle pouvait aider à résoudre d'autres problèmes (des indications secondaires). Beaucoup pensaient qu'une nouvelle loi, appelée Loi sur la réduction de l'inflation (IRA), adoptée fin 2021, ne changerait pas beaucoup ce comportement. Ils supposaient que, puisque l'argent avait déjà été dépensé pour obtenir l'approbation de la première plante, les jardiniers continueraient à travailler sur le reste du jardin, quelles que soient les nouvelles règles.

Ce document soutient que cette hypothèse est fausse. Les auteurs ont découvert que la nouvelle loi a agi comme un changement soudain de météo, poussant les jardiniers à arrêter de planter certains types de graines presque immédiatement.

La découverte principale : Le « froid » des petites molécules

L'étude a examiné plus de 1 100 projets de recherche (essais) pour des médicaments déjà approuvés. Ils ont comparé les années précédant la loi (2018–2021) avec les années suivantes (2022–2025).

Ils ont observé un changement majeur, mais il n'a pas été égal pour toutes les plantes. La loi a affecté deux principaux types de « graines » différemment :

1. Les petites molécules : Imaginez-les comme des graines simples et résistantes (souvent des pilules chimiques).
2. Les grandes molécules (biologiques) : Imaginez-les comme des plantes complexes et délicates (souvent fabriquées à partir de cellules vivantes).

Le résultat :

• Le jardin des « petites molécules » : Après l'adoption de la loi, le nombre de nouveaux projets de recherche pour ces graines simples a chuté de 35 %. C'est comme si les jardiniers avaient soudainement décidé : « Cela ne vaut plus la peine de les planter. »
• Le jardin des « grandes molécules » : Le nombre de projets pour ces plantes complexes est resté exactement le même. Les jardiniers ont continué à les planter comme avant.

Pourquoi cela s'est-il produit ? La règle des « 9 ans contre 13 ans »

Le document explique que la nouvelle loi prévoit des règles différentes concernant le moment où le gouvernement peut négocier des prix plus bas pour ces médicaments.

• Les petites molécules peuvent faire l'objet de négociations de prix après seulement 9 ans.
• Les grandes molécules bénéficient d'une période de grâce plus longue de 13 ans.

Parce que le gouvernement peut intervenir et réduire le prix des médicaments à « petites molécules » plus tôt, le profit potentiel pour les entreprises diminue plus rapidement. Les auteurs suggèrent que les entreprises agissent comme des investisseurs qui voient une opportunité d'affaires se réduire ; ils retirent leur argent des projets de « petites molécules » pour éviter le risque de profits plus faibles plus tard.

L'impact sur la recherche sur le cancer (oncologie)

L'effet le plus dramatique a été observé dans la section cancer (oncologie) du jardin.

• La recherche sur le cancer représente plus de la moitié de toutes les études de suivi examinées par les auteurs.
• Après la loi, la recherche sur de nouvelles utilisations des médicaments anticancéreux à petites molécules a chuté.
• Plus précisément, la recherche sur les cancers rares (appelés maladies « orphelines ») a diminué de 14 %.

Les auteurs soutiennent que c'est dangereux, car ces études de « suivi » sont souvent la manière dont les patients obtiennent de nouveaux traitements pour des cancers avancés ou difficiles à guérir. Si les jardiniers arrêtent de planter ces graines, les patients pourraient ne pas obtenir les nouveaux remèdes dont ils ont besoin.

Un contre-exemple : La surprise de l'« hématologie »

Curieusement, l'étude a relevé une augmentation de la recherche sur l'hématologie (maladies du sang), mais c'était un domaine de départ très restreint. Les auteurs notent que cette augmentation est probablement un simple effet secondaire : comme tant de projets sur le cancer se sont arrêtés, la proportion de projets sur les maladies du sang a augmenté, même si le nombre total de projets sur le sang n'a pas beaucoup changé.

Le mythe du « coût irrécupérable »

Le document remet en question une idée courante appelée le « biais du coût irrécupérable ».

• Le mythe : « Nous avons déjà dépensé des millions pour obtenir l'approbation du premier médicament, nous devons donc absolument terminer les études de suivi pour récupérer cet argent. »
• La réalité : Les données montrent que les entreprises ne suivent pas ce plan. Même si elles ont dépensé l'argent, la nouvelle loi a rendu le retour sur investissement futur trop risqué, elles ont donc arrêté le travail de toute façon.

La conclusion

Les auteurs concluent que la croyance selon laquelle la Loi sur la réduction de l'inflation aurait un « impact minimal » sur le développement de médicaments en phase avancée est incorrecte.

Au contraire, la loi a créé un « désincitatif » (une raison de ne pas faire quelque chose) qui a provoqué une baisse significative de la recherche sur les médicaments anticancéreux à petites molécules. Les auteurs mettent en garde contre le fait que cela pourrait signifier moins de nouveaux traitements pour les patients atteints de cancers graves et avancés à l'avenir. Ils espèrent que cette étude déclenchera un débat pour corriger ces conséquences imprévues afin que les patients ne perdent pas l'accès à des médicaments qui sauvent des vies.

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Note importante du document :
Les auteurs déclarent explicitement que cette recherche n'a pas encore fait l'objet d'une évaluation par les pairs (c'est un prépublication). Ils déclarent également que l'étude a été financée par Sanofi, une grande entreprise pharmaceutique, et que les auteurs ont été rémunérés en tant que consultants pour celle-ci.

Résumé technique

Résumé technique : L'impact de la loi sur la réduction de l'inflation sur la R&D en phase avancée

Énoncé du problème
Alors que des recherches antérieures ont établi que la loi sur la réduction de l'inflation (IRA), promulguée le 27 septembre 2021, a réduit les investissements de capital-risque et d'anges en phase précoce dans les petites molécules ciblant les populations éligibles à Medicare, l'impact sur la recherche en phase avancée et post-approbation a été largement supposé limité ou ignoré. Les critiques et certaines analyses académiques suggèrent que le capital déjà engagé dans des projets en phase avancée sera déployé indépendamment des attentes de rendement modifiées, et que le Bureau du budget du Congrès (CBO) a exclu l'innovation post-approbation de son analyse de l'impact de l'IRA. Cette étude comble le vide dans la littérature concernant la question de savoir si l'IRA a créé des désincitations mesurables pour le développement en phase avancée, spécifiquement pour les indications secondaires (études de suivi) et les indications principales dans des domaines de besoins médicaux non satisfaits élevés, tels que l'oncologie.

Méthodologie
Les auteurs ont mené une analyse pluriannuelle et multi-indications de la recherche et du développement (R&D) post-approbation en utilisant un ensemble de données de 1 148 essais secondaires dérivés de 364 indications principales approuvées par la FDA de nouvelles entités moléculaires et de produits biologiques. Les données, couvrant la période de 2018 à 2025, proviennent de Biomedtracker et de clinicaltrials.gov, et couvrent 175 entreprises.

L'étude a employé deux approches statistiques principales :

1. Régression linéaire multiple : Utilisée pour prédire le nombre annuel d'études de suivi par an, segmenté par groupe de maladies, modalité (petite molécule vs grande molécule/biologique) et statut orphelin. L'introduction de l'IRA a été indexée au 1er janvier 2022.
2. Régression logistique multinomiale fractionnelle (FMLogit) : Utilisée pour modéliser la distribution des parts des études d'indications secondaires à travers 19 groupes de maladies. Ce modèle a estimé la probabilité qu'une étude cible un groupe de maladies spécifique en fonction de variables incluant l'IRA (avant vs après introduction), la modalité, le statut orphelin et la prévalence de la maladie dans la population américaine âgée de 65 ans et plus.

Contributions clés
Ce document fournit des preuves empiriques réfutant l'hypothèse selon laquelle l'IRA a des effets négatifs minimes sur la R&D biopharmaceutique en phase avancée. Il isole spécifiquement l'impact des dispositions de négociation des prix de l'IRA, qui diffèrent selon la modalité (9 ans pour les petites molécules contre 13 ans pour les grandes molécules), sur le pipeline des indications secondaires. L'étude apporte une vue granulaire de la manière dont les changements réglementaires altèrent le « mélange de portefeuille » du développement de médicaments, déplaçant l'accent loin de la recherche sur les petites molécules en oncologie.

Résultats
L'analyse révèle un déclin statistiquement significatif de l'activité de recherche post-approbation suite à l'introduction de l'IRA, principalement entraîné par le secteur de l'oncologie :

• Déclin global : Le nombre total d'études post-approbation a diminué de 12 % (passant de 610 à 535) après l'introduction de l'IRA.
• Impact sur l'oncologie : Les études en oncologie, qui représentaient plus de 50 % de la cohorte, ont connu un déclin de 20 % (passant de 325 à 260 études).
• Effets spécifiques à la modalité :
  • Petites molécules : Les études de suivi en oncologie à petites molécules ont affiché un déclin statistiquement significatif de 35 % (passant de 53 à 34 par an ; $R^2 = 0,48$, $p < 0,014$).
  • Grandes molécules : Les études de suivi en oncologie à grandes molécules (biologiques) n'ont montré aucun changement statistiquement significatif, restant stables à environ 30 par an.
• Approbations d'indications principales : Les approbations d'indications principales en oncologie à petites molécules ont diminué de 27 % (passant de 11,3 à 8,3 par an ; $R^2 = 0,70$, $p < 0,002$), tandis que les approbations de grandes molécules ont augmenté de 32 %.
• Statut orphelin : Il y a eu un déclin statistiquement significatif de 14 % dans la proportion d'études en oncologie orpheline post-IRA ($p < 0,001$).
• Hématologie : Contrairement à l'oncologie, l'étude a observé une augmentation statistiquement significative des études secondaires en hématologie (plus de 200 % d'augmentation), bien que cela soit parti d'une base pré-IRA faible de 1,5 étude par an. Aucun autre groupe de maladies n'a montré de changements statistiquement significatifs.

Signification et affirmations
Les auteurs affirment que ces résultats démontrent que l'IRA a créé des désincitations substantielles pour le développement de médicaments en phase avancée, en particulier pour les thérapies à petites molécules en oncologie et pour les indications orphelines. L'étude soutient que la croyance en la résilience de la R&D en phase avancée pourrait être un exemple du « biais des coûts irrécupérables », où l'investissement continu est supposé malgré des probabilités de rendement modifiées.

Le document conclut que l'IRA impacte manifestement négativement l'accès des patients aux nouveaux médicaments, en particulier pour ceux nécessitant des traitements curatifs pour les cancers métastatiques en phase avancée. Les auteurs affirment que les changements observés dans le pipeline de R&D devraient inciter les régulateurs à réexaminer les conséquences involontaires de la loi. Ils notent que si la « loi sur les cures orphelines » (adoptée en 2025) tente d'exempter certains médicaments orphelins des négociations de prix, son éventuelle abrogation pourrait encore exacerber le déclin de la recherche sur les cancers orphelins en phase avancée. L'étude appelle à des solutions politiques réfléchies pour répondre à ces risques économiques pour les développeurs de médicaments et aux déclins résultants dans la disponibilité des traitements.

Note : L'étude reconnaît des limites, notamment la possibilité d'un biais à la baisse dans le comptage des études secondaires en raison du délai entre l'approbation principale et le début de l'étude secondaire, et la possibilité que la date d'indexation de 2022 sous-estime l'impact complet de la législation introduite à la fin de 2021.