Regression-Based Proximal Reconciliation of Conflicting Trials with Unmeasured Effect Modifiers

कल्पना कीजिए कि आप एक रहस्य सुलझाने की कोशिश कर रहे एक जासूस हैं, लेकिन अपराध स्थल के बजाय, आपके सुराग चिकित्सा अध्ययन (medical studies) हैं। विज्ञान की दुनिया में, विशेष रूप से कारण अनुमान (causal inference) नामक एक क्षेत्र में, शोधकर्ता यह पता लगाने की कोशिश करते हैं कि क्या एक विशिष्ट उपचार (जैसे कि एक नई दवा) वास्तव में एक अच्छे परिणाम (जैसे कि ठीक होना) का कारण बनता है। आमतौर पर, वे इसे यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षणों (Randomized Controlled Trials - RCTs) के माध्यम से करते हैं, जो पूरी तरह से निष्पक्ष सिक्का उछालने वाले प्रयोगों की तरह होते हैं जहाँ रोगियों को यादृच्छिक रूप से दवा या एक नकली गोली देने के लिए निर्धारित किया जाता है। लक्ष्य यह देखना है कि क्या दवा काम करती है।

लेकिन यहाँ एक मोड़ है: कभी-कभी, एक ही दवा का परीक्षण करने वाले दो अलग-अलग अध्ययन, बिल्कुल एक ही नियमों के साथ, पूरी तरह से अलग निष्कर्षों पर पहुँच जाते हैं। एक अध्ययन कहता है, "यह दवा एक चमत्कार है!" जबकि दूसरा कहता है, "यह दवा कुछ भी नहीं करती!" यह डॉक्टरों और नियामकों के लिए एक बड़ी समस्या है जिन्हें यह जानने की आवश्यकता होती है कि क्या प्रिस्क्राइब करना है। बड़ा सवाल यह है: क्या ये अध्ययन वास्तव में एक-दूसरे का खंडन कर रहे हैं, या वे केवल लोगों के अलग समूहों को देख रहे हैं?

इसे समझने के लिए, आपको इफेक्ट मॉडिफायर (effect modifiers) के बारे में जानना होगा। इन्हें ऐसे छिपे हुए चर (variables) के रूप में सोचें जो यह बदलते हैं कि एक दवा कैसे काम करती है। उदाहरण के लिए, एक दर्द निवारक दवा युवा और स्वस्थ व्यक्ति के लिए बहुत अच्छा काम कर सकती है, लेकिन बुजुर्ग या अन्य स्वास्थ्य समस्याओं वाले व्यक्ति के लिए बिल्कुल भी नहीं। यदि अध्ययन A में ज्यादातर युवा, स्वस्थ लोग शामिल थे, और अध्ययन B में ज्यादातर वृद्ध, बीमार लोग शामिल थे, तो वे अलग परिणाम दे सकते हैं भले ही दवा प्रत्येक विशिष्ट प्रकार के व्यक्ति के लिए समान रूप से काम करती हो। वैज्ञानिकों के लिए चुनौती यह गणितीय रूप से सिद्ध करना है कि परिणामों में अंतर केवल इसलिए है क्योंकि दोनों समूहों के "सामग्री" (ingredients) अलग थे, या क्या अध्ययन वास्तव में असंगत हैं।

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जासूस का नया टूलकिट: भ्रमित करने वाले परीक्षणों का समाधान निकालना

इस शोध पत्र में, डैनियल ज़ू और उनके सहयोगियों के नेतृत्व में सांख्यिकीविदों की एक टीम एक प्रसिद्ध चिकित्सा रहस्य को सुलझाती है: 17-अल्फा-हाइड्रॉक्सीप्रोपियोनेट कैप्रोएट (17OHP-C) नामक दवा का परीक्षण करने वाले दो विरोधाभासी परीक्षणों का मामला, जिसे समय से पहले जन्म (premature birth) को रोकने के लिए बनाया गया था।

पहले परीक्षण, जिसे Meis कहा गया, ने पाया कि दवा एक बड़ी सफलता थी, जिसने समय से पहले जन्म के जोखिम को लगभग 19% कम कर दिया। लेकिन एक दूसरा, बड़ा परीक्षण जिसे PROLONG कहा गया, ने कोई लाभ नहीं पाया। इस संघर्ष के कारण दवा को अंततः बाजार से वापस ले लिया गया। बड़ा सवाल यह था: क्या दवा Meis परीक्षण की महिलाओं के लिए काम कर रही थी लेकिन PROLONG परीक्षण के लिए नहीं? या क्या दवा वास्तव में वही थी, लेकिन दोनों परीक्षणों की महिलाएँ केवल उन तरीकों से अलग थीं जिन्हें शोधकर्ताओं द्वारा देखा नहीं जा सका?

लेखकों ने इस समस्या को हल करने के लिए एक नया सांख्यिकीय "जासूसी किट" विकसित किया। वे इसे रिग्रेशन-बेस्ड प्रॉक्सिमल रिकॉन्सिलिएशन (Regression-Based Proximal Reconciliation) कहते हैं। आइए इसे एक सरल उपमा का उपयोग करके समझते हैं।

"प्रॉक्सी" (Proxy) की समस्या

कल्पना कीजिए कि आप यह पता लगाने की कोशिश कर रहे हैं कि दो समूहों के छात्रों के टेस्ट स्कोर अलग-अलग क्यों थे। आप जानते हैं कि अध्ययन A में ज्यादातर वे छात्र थे जिन्होंने पूरी रात पढ़ाई की थी, जबकि अध्ययन B में ज्यादातर वे छात्र थे जो अच्छी नींद लेकर उठे थे। आपको यह भी संदेह है कि एक छिपा हुआ कारक है, जिसे हम "ब्रेन पावर" (Brain Power) कह सकते हैं, जो स्कोर को प्रभावित करता है। लेकिन आप "ब्रेन पावर" को सीधे माप नहीं सकते; यह अदृश्य है।

हालाँकि, आपके पास कुछ सुराग या प्रॉक्सी (proxies) हैं जो "ब्रेन पावर" से संबंधित हैं। शायद आप जानते हैं कि उन्होंने पढ़ने में कितने घंटे बिताए (प्रॉक्सी 1) और उन्होंने कितने वीडियो गेम खेले (प्रॉक्सी 2)। भले ही आप "ब्रेन पावर" को देख नहीं सकते, लेकिन ये प्रॉक्सी आपको इसके बारे में संकेत दे सकते हैं।

लेखकों की विधि इन प्रॉक्सियों (जैसे पढ़ने की आदतें या वीडियो गेम का समय) का उपयोग करके अदृश्य "ब्रेन पावर" को गणितीय रूप से "पुनर्निर्मित" (reconstruct) करती है और देखती है कि क्या, एक बार जब आप इसके लिए गणना कर लेते हैं, तो दोनों समूह वास्तव में समान प्रदर्शन करते हैं। चिकित्सा परीक्षण में, "अदृश्य कारक" गर्भाशय ग्रीवा की लंबाई (cervical length) जैसा कुछ था (जो गर्भावस्था के जोखिम का एक जैविक माप है), जिसे पहले परीक्षण में नहीं मापा गया था लेकिन संदेह था कि दोनों समूहों के बीच भिन्न था। प्रॉक्सी ऐसी चीजें थीं जैसे कि एक महिला के पिछले समय से पूर्व जन्म (premature births) कितनी बार हुए थे या उसका गर्भावस्था से पहले का वजन।

जाँच करने के दो तरीके: "कंडीशनल" बनाम "मार्जिनल"

यह शोध पत्र यह जाँचने के लिए दो तरीके पेश करता है कि क्या परीक्षणों का मिलान किया जा सकता है:

1. कंडीशनल रिकॉन्सिलिएबिलिटी (समान व्यक्ति परीक्षण): यह पूछता है, "यदि हम Meis परीक्षण से एक विशिष्ट महिला और PROLONG परीक्षण से एक ऐसी महिला लें जिसके लक्षण (आयु, वजन, और अदृश्य 'ब्रेन पावर') बिल्कुल समान हों, तो क्या दवा दोनों के लिए समान रूप से काम करेगी?" यदि उत्तर हाँ है, तो परीक्षणों का मिलान किया जा सकता है। लेखकों ने इसे जाँचने के लिए एक शक्तिशाली नया गणितीय परीक्षण विकसित किया है, जो पुराने तरीकों की तुलना में अंतर को पकड़ने में बहुत बेहतर है।
2. मार्जिनल रिकॉन्सिलिएबिलिटी (औसत व्यक्ति परीक्षण): यह पूछता है, "यदि हम Meis परीक्षण के परिणामों को गणितीय रूप से इस तरह समायोजित करें कि वे PROLONG परीक्षण की जनसंख्या की तरह दिखें, तो क्या परिणाम उस चीज़ से मेल खाते हैं जो PROLONG परीक्षण ने वास्तव में पाया था?" यह एक कमजोर परीक्षण है क्योंकि यह केवल औसत की परवाह करता है, विशिष्ट व्यक्तियों की नहीं।

"इक्विवेलेंस" (तुल्यता) का मोड़

आमतौर पर, वैज्ञानिक यह साबित करने की कोशिश करते हैं कि दो चीजें अलग हैं। लेकिन यहाँ, लेखक यह साबित करना चाहते थे कि दो चीजें इतनी समान हैं कि उन्हें एक ही माना जा सके। उन्होंने इक्विवेलेंस टेस्टिंग (Equivalence Testing) नामक एक तकनीक का उपयोग किया।

इसे एक न्यायाधीश द्वारा यह तय करने जैसा समझें कि क्या दो संदिग्ध एक ही व्यक्ति हैं। यह पूछने के बजाय कि, "क्या वे अलग हैं?" (जिसे साबित करना आसान है), न्यायाधीश पूछता है, "क्या वे इतने समान हैं कि अंतर मायने नहीं रखता?" न्यायाधीश एक "त्रुटि मार्जिन" (जैसे गर्भावस्था का 1 सप्ताह) निर्धारित करता है। यदि दोनों परीक्षणों के बीच का अंतर इस मार्जिन से कम है, तो उन्हें "मिलान योग्य" (reconciled) माना जाता है। लेखकों ने एक नया स्कोर भी बनाया जिसे रिकॉन्सिलिएशन प्रोपोर्शन (Reconciliation Proportion) कहा जाता है, जो आपको बताता है कि परीक्षणों के बीच के संघर्ष का कितना प्रतिशत समूहों के बीच के अंतरों द्वारा समझाया जा सकता है। 100% का स्कोर मतलब समूहों ने सब कुछ समझा दिया है; 0% का मतलब है कि समूहों ने कुछ भी नहीं समझाया।

उन्हें क्या मिला?

लेखकों ने अपने नए टूलकिट को Meis और PROLONG परीक्षणों पर लागू किया, जिसमें अदृश्य "गर्भाशय ग्रीवा की लंबाई" कारक का अनुमान लगाने के लिए विभिन्न "प्रॉक्सियों" (जैसे जन्म का इतिहास और शरीर का वजन) का उपयोग किया गया।

• परिणाम: उनके एक विश्लेषण में नए, शक्तिशाली "कंडीशनल" परीक्षण (द "सेम पर्सन" टेस्ट) ने सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण साक्ष्य दिए कि परीक्षणों का मिलान नहीं किया जा सकता था। यह सुझाव देता है कि दृश्य अंतरों और प्रॉक्सी द्वारा अनुमानित अदृश्य कारकों को ध्यान में रखने के बाद भी, अभी भी दो समूहों के बीच अन्य छिपे हुए अंतर हैं जो यह समझाते हैं कि दवा एक परीक्षण में काम क्यों कर रही थी लेकिन दूसरे में नहीं।
• "औसत" परीक्षण: जब उन्होंने "औसत व्यक्ति" (मार्जिनल रिकॉन्सिलिएबिलिटी) को देखा, तो परिणाम मिले-जुले थे। गणित ने सुझाव दिया कि अदृश्य कारक अंतर के कुछ हिस्से की व्याख्या कर सकते हैं, लेकिन सबूत निश्चित रूप से कहने के लिए पर्याप्त मजबूत नहीं थे।
• "इक्विवेलेंस" परीक्षण: जब उन्होंने यह साबित करने की कोशिश की कि परीक्षण (1 सप्ताह के मार्जिन के भीतर) पर्याप्त समान थे, तो वे विफल रहे। रूपांतरित परिणामों और वास्तविक परिणामों के बीच का अंतर इतना बड़ा था कि उसे अनदेखा नहीं किया जा सकता था।

मुख्य निष्कर्ष

लेखक निष्कर्ष निकालते हैं कि चयनित प्रॉक्सी (उन सुरागों का उपयोग जो अदृश्य कारकों का अनुमान लगाने के लिए किए गए थे) संभवतः अदृश्य कारकों को पूरी तरह से समझाने के लिए बहुत कमजोर थे। "रिकॉन्सिलिएशन प्रोपोर्शन" स्कोर कम थे या उनमें अनिश्चितता की बड़ी सीमाएं थीं, जिसका अर्थ है कि गणित विश्वास के साथ यह नहीं कह सका, "आह, यह केवल अलग-अलग समूह थे!"

इसके बजाय, निष्कर्ष बताते हैं कि Meis और PROLONG परीक्षणों के बीच का संघर्ष संभवतः अन्य छिपे हुए कारकों के कारण है जिन्हें शोधकर्ताओं ने मापा नहीं या जिनका वे अपने प्रॉक्सी से अनुमान नहीं लगा सके। ये अस्पताल कैसे संचालित किए जा रहे थे, गुणवत्तापूर्ण देखभाल तक पहुंच, या अन्य जैविक कारक हो सकते हैं।

संक्षेप में, लेखकों ने एक परिष्कृत नया गणितीय सूक्ष्मदर्शी (microscope) बनाया ताकि यह देखा जा सके कि चिकित्सा परीक्षणों के बीच असहमति के पीछे छिपे हुए कारण क्या हैं। जब उन्होंने इसे प्रसिद्ध 17OHP-C दवा परीक्षणों पर केंद्रित किया, तो सूक्ष्मदर्शी ने दिखाया कि "अलग-अलग समूह" वाला सिद्धांत पूरी कहानी नहीं है। परीक्षण संभवतः अप्रासंगिक बने हुए हैं क्योंकि अभी भी अदृश्य ताकतें काम कर रही हैं जिन्हें मापने का तरीका हमने अभी तक नहीं खोजा है। यह शोध पत्र दवा के रहस्य को हल नहीं करता है, लेकिन यह यह पूछने का एक बहुत बेहतर तरीका प्रदान करता है कि अध्ययन क्यों असहमत होते हैं।