SIRT2 protects against Japanese encephalitis virus infection in mice
यह अध्ययन दर्शाता है कि SIRT2, NF-κB को डीएसिटिलेट करके वायरल प्रतिकृति और सूजन को दबाकर, जापानी एन्सेफलाइटिस वायरस संक्रमण के विरुद्ध चूहों की रक्षा करता है, जिससे जीवित रहने की दर में सुधार होता है।
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दक्षिण-पूर्व एशिया और पश्चिमी प्रशांत महासागर के कुछ हिस्सों में हर गर्मियों में, मच्छरों की आबादी से एक मौन खतरा उभरता है। यह केवल मच्छर का काटना नहीं है जो सबसे अधिक नुकसान पहुँचाता है, बल्कि इसके द्वारा ले जाया जाने वाला वायरस है: जापानी एन्सेफलाइटिस वायरस। यह रोगजनक रक्तप्रवाह के माध्यम से मस्तिष्क तक पहुँचता है, जहाँ यह गंभीर सूजन पैदा करता है जिसे एन्सेफलाइटिस (मस्तिष्क ज्वर) कहा जाता है। बच्चों के लिए, इसके परिणाम अक्सर विनाशकारी होते हैं; हालाँकि कुछ जीवित बच जाते हैं, लेकिन कई लोग स्थायी न्यूरोलॉजिकल क्षति के साथ रह जाते हैं या उनमें मृत्यु का उच्च जोखिम होता है। वर्तमान में, इस बीमारी के विरुद्ध एकमात्र बचाव टीकाकरण के माध्यम से रोकथाम है। एक बार जब कोई व्यक्ति संक्रमित हो जाता है, तो वायरस को रोकने या बीमारी का इलाज करने के लिए कोई प्रभावी दवा नहीं होती है। चिकित्सा देखभाल की इस कमी ने वैज्ञानिकों को एक अलग तरह के समाधान की तलाश करने के लिए प्रेरित किया है, जो सीधे वायरस पर हमला करने की कोशिश नहीं करता, बल्कि शरीर की अपनी आंतरिक रक्षा प्रणाली को मजबूत करता है।
इस अध्ययन के पीछे के शोधकर्ताओं ने मानव और चूहे की कोशिकाओं में प्राकृतिक रूप से पाए जाने वाले एक विशिष्ट प्रोटीन पर ध्यान केंद्रित किया जिसे SIRT2 कहा जाता है। इस प्रोटीन को एक आणविक प्रबंधक (molecular manager) के रूप में सोचें जो कोशिका के आंतरिक वातावरण को संतुलित रखने में मदद करता है, और यह नियंत्रित करता है कि जीन कब चालू या बंद होंगे। वायरल संक्रमणों के संदर्भ में, इन मेजबान प्रोटीनों का व्यवहार यह निर्धारित करता है कि वायरस तेजी से फैलता है या नियंत्रण में रहता है। टीम ने, चूहों और मस्तिष्क कोशिकाओं के साथ काम करते हुए, यह पता लगाने की कोशिश की कि SIRT2 इस जापानी एन्सेफलाइटिस वायरस के साथ कैसे परस्पर क्रिया करता है। वे जानना चाहते थे कि क्या यह प्रोटीन वायरस की मदद कर रहा है या उससे लड़ रहा है, और क्या इसके स्तर में हेरफेर करने से संक्रमण का परिणाम बदल सकता है।
कहानी इस अवलोकन के साथ शुरू होती है कि जब वायरस कोशिका में प्रवेश करता है तो क्या होता है। जब शोधकर्ताओं ने मस्तिष्क की कोशिकाओं को वायरस से संक्रमित किया, तो उन्होंने देखा कि SIRT2 का स्तर काफी कम हो गया। ऐसा लगा कि वायरस सक्रिय रूप से इस सुरक्षात्मक प्रोटीन को दबा रहा है। यह परीक्षण करने के लिए कि क्या यह गिरावट महज एक संयोग थी या बीमारी का कारण है, वैज्ञानिकों ने एक ऐसी स्थिति बनाई जहाँ प्रोटीन पूरी तरह से गायब था। उन्होंने उन चूहों का उपयोग किया जिन्हें SIRT2 जीन की कमी के लिए आनुवंशिक रूप से इंजीनियर किया गया था। जब इन चूहों को वायरस से संक्रमित किया गया, तो परिणाम बहुत स्पष्ट थे। वायरस उनके मस्तिष्क में बहुत तेजी से फैला, और जानवर सामान्य चूहों की तुलना में बहुत जल्दी बीमार हो गए। उनमें पक्षाघात (paralysis) विकसित हुआ और मृत्यु दर भी अधिक रही। इससे संकेत मिला कि SIRT2 के बिना, शरीर अपनी रक्षा की एक महत्वपूर्ण पंक्ति खो देता है, जिससे वायरस अनियंत्रित होकर फैल जाता है।
यह पुष्टि करने के लिए कि SIRT2 की कमी ही इस संवेदनशीलता का सीधा कारण था, टीम ने विपरीत दृष्टिकोण अपनाया। उन्होंने संक्रमित चूहों के मस्तिष्क में SIRT2 जीन की अतिरिक्त प्रतियां पहुँचाने के लिए एक हानिरहित वायरस का उपयोग किया। इस जीन थेरेपी के कार्य ने SIRT2 के स्तर को बहाल कर दिया। इसका परिणाम नाटकीय सुधार था। जिन चूहों को अतिरिक्त SIRT2 प्राप्त हुआ था, उनके मस्तिष्क में वायरस का स्तर बहुत कम था, उनमें बीमारी के लक्षण कम दिखे, और वे उन चूहों की तुलना में बहुत अधिक दर से जीवित रहे जिन्हें यह उपचार नहीं मिला था। इसने सिद्ध कर दिया कि SIRT2 केवल एक दर्शक नहीं है, बल्कि एक सक्रिय संरक्षक है जो वायरस की प्रतिकृति बनाने की क्षमता को सीमित कर सकता है।
वैज्ञानिकों ने इस सुरक्षा के पीछे के तंत्र को समझने के लिए और गहराई से खोज की। उन्होंने पाया कि SIRT2 कोशिका के भीतर एक मास्टर स्विच के रूप में कार्य करता है जिसे NF-κB कहा जाता है। सामान्य परिस्थितियों में, SIRT2 इस स्विच को एक शांत, निष्क्रिय अवस्था में रखता है। हालाँकि, जब जापानी एन्सेफलाइटिस वायरस एक कोशिका को संक्रमित करता है, तो यह SIRT2 के स्तर को गिरने का कारण बनता है। SIRT2 के बिना इसे थामे रखने के लिए, NF-κB स्विच अत्यधिक बल के साथ चालू हो जाता है। यह अतिसक्रिय स्विच घटनाओं की एक श्रृंखला को सक्रिय करता है: यह सूजन संबंधी संकेतों की बाढ़ लाता है जो मस्तिष्क को नुकसान पहुँचाते हैं, और यह ऑटोफैगी (autophagy) नामक एक कोशिकीय पुनर्चक्रण प्रक्रिया को भी सक्रिय करता है। जबकि ऑटोफैगी आमतौर पर एक सहायक सफाई दल (cleanup crew) है, वायरस अपनी अधिक प्रतियां बनाने के लिए इस प्रक्रिया का अपहरण कर लेता है। SIRT2 को हटाकर, वायरस अनिवार्य रूप से उसी मशीनरी को चालू कर देता है जिसकी उसे प्रजनन के लिए आवश्यकता होती है।
शोधकर्ताओं ने पाया कि SIRT2 इस पूरी प्रक्रिया पर एक ब्रेक (brake) के रूप में कार्य करता है। जब SIRT2 मौजूद होता है, तो यह NF-κB स्विच को रासायनिक रूप से संशोधित करता है, जिससे इसे अतिसक्रिय होने से रोका जा सके। यह कोशिका को अत्यधिक सूजन और ऑटोफैगी के उस विशिष्ट प्रकार को उत्पन्न करने से रोकता है जिसकी वायरस को आवश्यकता होती है। जब वैज्ञानिकों ने सामान्य चूहों में SIRT2 को रोकने के लिए एक दवा का उपयोग किया, तो चूहे वायरस के प्रति बहुत अधिक संवेदनशील हो गए, जो आनुवंशिक रूप से संशोधित जानवरों में देखे गए परिणामों के समान था। इसके विपरीत, जब उन्होंने SIRT2 की कमी वाले चूहों में अतिसक्रिय NF-κB स्विच को रोकने के लिए एक दवा का उपयोग किया, तो गंभीर लक्षणों में कमी आई, और चूहे अधिक समय तक जीवित रहे। इसने पुष्टि की कि खतरा NF-κB की अनियंत्रित गतिविधि से आता है, जिसे SIRT2 सामान्य रूप से नियंत्रण में रखता है।
ये निष्कर्ष मस्तिष्क के भीतर चल रहे एक युद्ध की स्पष्ट तस्वीर पेश करते हैं। जापानी एन्सेफलाइटिस वायरस एक प्रमुख मेजबान प्रोटीन, SIRT2 को अक्षम करके सफल होता है, जिससे एक कोशिकीय चेतावनी प्रणाली अनियंत्रित हो जाती है। यह चेतावनी प्रणाली, जो शरीर की रक्षा के लिए बनाई गई है, अंततः वायरस को फैलने और बढ़ने के लिए आवश्यक उपकरण प्रदान करती है। यह अध्ययन दर्शाता है कि SIRT2 के स्तर को बहाल करना लहर को मोड़ सकता है, वायरस को दबा सकता है और पशु मॉडलों में जीवन बचा सकता है। हालाँकि यह कार्य चूहों और कोशिकाओं पर किया गया था, लेकिन यह वायरल एन्सेफलाइटिस के इलाज के लिए एक आशाजनक नई दिशा को रेखांकित करता है। तेजी से उत्परिवर्तित (mutating) होते वायरस को मात देने के बजाय, यह दृष्टिकोण मेजबान के अपने नियामक तंत्रों को मजबूत करने पर केंद्रित है। यदि इस रणनीति को मनुष्यों तक अनुवादित किया जा सकता है, तो यह उस बीमारी के लिए एक अत्यंत आवश्यक चिकित्सीय विकल्प प्रदान कर सकता है जिसका वर्तमान में कोई इलाज नहीं है।
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