SIRT2 protects against Japanese encephalitis virus infection in mice
本研究表明，SIRT2 通过使 NF-κB 去乙酰化以抑制病毒复制和炎症，从而保护小鼠免受日本脑炎病毒感染并提高存活率。
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每年夏天，在东南亚和西太平洋的部分地区，一种无形的威胁正随着蚊子种群的出现而浮现。造成最大破坏的并非蚊虫叮咬本身，而是它携带的病毒：日本脑炎病毒。这种病原体会通过血液循环进入大脑，并在那里引发被称为脑炎的严重炎症。对于儿童而言，后果往往是灾难性的；虽然有些人能够存活，但许多人会留下永久性的神经系统损伤，或面临极高的死亡风险。目前，对抗这种疾病的唯一手段是通过疫苗进行预防。一旦人体被感染，目前还没有有效的药物可以阻止病毒或治疗这种疾病。这一医疗空白促使科学家们寻找一种不同的解决方案，一种不试图直接攻击病毒，而是通过增强人体自身内部防御能力的方案。
这项研究背后的研究人员将目光锁定在一种存在于人类和老鼠细胞中的天然蛋白质——SIRT2。可以将这种蛋白质想象成一个“分子管理者”，它负责帮助维持细胞内部环境的平衡，调节基因的开启与关闭。在病毒感染的情况下，这些宿主蛋白质的行为决定了病毒是会迅速扩散，还是会被控制住。研究团队通过对小鼠和大脑细胞的研究，旨在发现 SIRT2 如何与日本脑炎病毒相互作用。他们想知道这种蛋白质是在帮助病毒，还是在对抗病毒，以及操纵其水平是否可以改变感染的结果。
故事始于对病毒进入细胞时发生情况的观察。当研究人员用病毒感染大脑细胞时，他们观察到 SIRT2 的水平显著下降。病毒似乎在主动抑制这种具有保护作用的蛋白质。为了测试这种下降是巧合还是致病原因，科学家们创造了一个蛋白质完全缺失的情景。他们使用了经过基因工程改造、缺乏 SIRT2 基因的小鼠。当这些小鼠被感染后，结果非常触目惊心。病毒在它们大脑中的复制速度大大加快，动物也比正常小鼠更早出现病情。它们出现了瘫痪，且死亡率更高。这表明，如果没有 SIRT2，身体就会失去一条关键的防线，导致病毒肆虐。
为了证实缺乏 SIRT2 是导致这种脆弱性的直接原因，团队尝试了相反的方法。他们使用一种无害的病毒，将额外的 SIRT2 基因导入受感染小鼠的大脑中。这一基因疗法恢复了缺失蛋白质的水平。结果是情况得到了戏剧性的改善。接受了额外 SIRT2 的小鼠大脑中的病毒量大幅减少，病情迹象减轻，且生存率远高于未接受治疗的小鼠。这证明了 SIRT2 不仅仅是一个旁观者，而是一个活跃的守护者，能够限制病毒的复制能力。
科学家们随后深入研究了这种保护机制背后的原理。他们发现，SIRT2 通过控制细胞内一个被称为 NF-κB 的“主开关”来发挥作用。在正常情况下，SIRT2 使这个开关保持在冷静、不活跃的状态。然而，当日本脑炎病毒感染细胞时，它会导致 SIRT2 水平下降。由于失去了 SIRT2 的约束，NF-κB 开关会以过度的力量开启。这个过度活跃的开关触发了一系列连锁反应：它释放出大量的炎症信号来损伤大脑，同时也激活了一种被称为“自噬”的细胞回收过程。虽然自噬通常是一种有益的清理机制，但病毒却劫持了这一过程，利用它来制造更多自身的拷贝。通过移除 SIRT2，病毒实际上开启了它赖以繁殖的机器。
研究人员发现，SIRT2 是整个过程的一个“刹车”。当 SIRT2 存在时，它会对 NF-κB 开关进行化学修饰，防止其过度活跃。这能防止细胞产生过度的炎症以及病毒所需的特定类型的自噬。当科学家使用药物在正常小鼠体内阻断 SIRT2 时，小鼠对病毒变得更加敏感，呈现出与基因改造动物相似的结果。相反，当他们在缺乏 SIRT2 的小鼠体内阻断过度活跃的 NF-κB 开关时，严重的症状得到了缓解，小鼠的生存时间也延长了。这证实了危险来自于 NF-κB 的不受控活动，而 SIRT2 通常负责对其进行约束。
这些发现描绘了一幅清晰的大脑内部战斗图景。日本脑炎病毒通过解除关键宿主蛋白 SIRT2 的武装来取得成功，从而导致细胞报警系统失控。这个报警系统本意是为了保护身体，却最终为病毒提供了其增殖和扩散所需的工具。这项研究表明，恢复 SIRT2 的水平可以扭转局面，在动物模型中抑制病毒并挽救生命。尽管这项工作是在小鼠和细胞中进行的，但它为治疗病毒性脑炎指明了一个充满希望的新方向。与其试图去智斗一个快速变异的病毒，不如专注于增强宿主自身的调节机制。如果这种策略可以转化到人类身上，它将为目前尚无疗法的疾病提供一种急需的治疗选择。
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