GABAergic interneuron pathology in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis across cell-types, brain areas, and cortical layers

मानव मस्तिष्क अरबों कोशिकाओं का एक विशाल नेटवर्क है, लेकिन इसकी सोचने, महसूस करने और दुनिया को समझने की क्षमता इस बात पर बहुत अधिक निर्भर करती है कि ये कोशिकाएं एक-दूसरे से कैसे बात करती हैं। इस बातचीत का अधिकांश हिस्सा इंटरन्यूरॉन नामक एक विशिष्ट प्रकार की कोशिका द्वारा प्रबंधित किया जाता है। ये कोशिकाएं मस्तिष्क के कंडक्टर (संचालक) के रूप में कार्य करती हैं, जो GABA नामक एक रासायनिक संकेत का उपयोग करके अन्य न्यूरॉन्स को धीमा करने या शांत करने का काम करती हैं, जिससे यह सुनिश्चित होता है कि विद्युत गतिविधि लयबद्ध और व्यवस्थित बनी रहे। इस सटीक निषेध (inhibition) के बिना, मस्तिष्क के संकेत अराजक हो सकते हैं। सिज़ोफ्रेनिया नामक विकार में, जिसमें मतिभ्रम (hallucinations), भ्रम (delusions) और सोचने में कठिनाइयाँ शामिल हैं, वैज्ञानिकों ने लंबे समय से संदेह किया है कि यह निरोधात्मक प्रणाली (inhibitory system) टूट गई है। हालाँकि, मस्तिष्क अविश्वसनीय रूप से जटिल है, जिसमें विभिन्न प्रकार के इंटरन्यूरॉन मस्तिष्क के विभिन्न स्तरों और क्षेत्रों में स्थित होते हैं, और पिछले अध्ययन अक्सर इस बात पर असहमत रहे हैं कि समस्या वास्तव में कहाँ है और कौन सी विशिष्ट कोशिकाएं प्रभावित होती हैं।

इन विरोधाभासी रिपोर्टों को सुलझाने के लिए, शोधकर्ताओं की एक टीम ने मौजूदा वैज्ञानिक साहित्य की एक व्यापक समीक्षा की, जिसमें 44 अलग-अलग अध्ययनों से डेटा एकत्र किया गया, जिन्होंने मृत्यु के बाद सिज़ोफ्रेनिया और स्वस्थ व्यक्तियों के मस्तिष्क का परीक्षण किया था। उन्होंने चार अलग-अलग प्रकार के इंटरन्यूरॉन्स पर ध्यान केंद्रित किया, जिन्हें उनके विशिष्ट प्रोटीन द्वारा पहचाना जाता है, और विभिन्न मस्तिष्क क्षेत्रों और परतों में उनकी संख्या और आनुवंशिक गतिविधि की जांच की। सैकड़ों व्यक्तियों के परिणामों को जोड़कर, शोधकर्ता उन पैटर्न को देख सके जिन्हें एकल अध्ययन बहुत छोटे होने के कारण नहीं पकड़ पाते। उनके विश्लेषण ने एक स्पष्ट और सुसंगत तस्वीर पेश की: सबसे महत्वपूर्ण क्षति दो विशिष्ट प्रकार के इंटरन्यूरॉन्स में होती है, जिनमें पैरावलबूमिन (parvalbumin) और सोमेटोस्टैटिन (somatostatin) प्रोटीन होते हैं। ये कोशिकाएं सिज़ोफ्रेनिया वाले लोगों में बहुत कम संख्या में या कम आनुवंशिक गतिविधि के साथ पाई गईं, विशेष रूप से मस्तिष्क की बाहरी सतह के मध्य परतों, यानी कॉर्टेक्स (cortex) में। इसके विपरीत, अन्य प्रकार के इंटरन्यूरॉन्स काफी हद तक अप्रभावित रहे।

शोधकर्ताओं ने सूचना के प्रवाह को समझने के लिए इन कमियों का मानचित्रण भी किया। मस्तिष्क सूचनाओं को दो मुख्य दिशाओं में संसाधित करता है: 'बॉटम-अप' (bottom-up), जहाँ आँखों और कानों से प्राप्त संवेदी विवरण ऊपर की ओर यात्रा करते हैं ताकि उनकी व्याख्या की जा सके, और 'टॉप-डाउन' (top-down), जहाँ अपेक्षाएं और यादें नीचे की ओर यात्रा करती हैं ताकि वे हमारे बोध को आकार दे सकें। अध्ययन में पाया गया कि यह क्षति मस्तिष्क की संरचना में समान रूप से नहीं फैली हुई थी। इसके बजाय, कमियां उन परतों में केंद्रित थीं जो बॉटम-अप संवेदी जानकारी प्राप्त करने और भेजने के लिए जिम्मेदार हैं। यह सुझाव देता है कि सिज़ोफ्रेनिया में मुख्य मुद्दा उच्च-स्तरीय सोच या भविष्यवाणी की विफलता के बजाय, कच्चे संवेदी इनपुट (raw sensory input) को संसाधित करने के तरीके में विफलता है। यह क्षति व्यापक थी, जो प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स, हिप्पोकैम्पस और थैलेमस जैसे गहरे संरचनाओं में दिखाई दी, लेकिन यह उन विशिष्ट सर्किटों में सबसे गंभीर थी जो मस्तिष्क की गतिविधि को सिंक्रोनाइज़ (तालमेल बिठाने) करने की क्षमता को संचालित करते हैं।

यह कार्य केवल यह पुष्टि नहीं करता है कि कुछ गलत है; यह सटीक रूप से बताता है कि टूटन कहाँ होती है। शोधकर्ताओं ने पाया कि इन विशिष्ट निरोधात्मक कोशिकाओं का नुकसान उन परतों में सबसे अधिक स्पष्ट है जो प्रारंभिक संवेदी डेटा प्राप्त करने का कार्य करती हैं। यह उन सिद्धांतों के अनुरूप है कि मतिभ्रम और भ्रम तब उत्पन्न होते हैं जब मस्तिष्क आने वाले संवेदी संकेतों को अपनी आंतरिक अपेक्षाओं के विरुद्ध सटीक रूप से तौलने में असमर्थ होता है। चूंकि अध्ययन कोशिकाओं की भौतिक उपस्थिति और उनके आनुवंशिक निर्देशों पर केंद्रित था, इसलिए यह इस विकार के जैविक आधार का एक ठोस मानचित्र प्रदान करता है। निष्कर्ष बताते हैं कि मस्तिष्क की संवेदी जानकारी को फ़िल्टर करने और व्यवस्थित करने की क्षमता एक बहुत ही विशिष्ट स्तर पर बाधित होती है, जिससे मन साइकोसिस (psychosis) के भ्रम के प्रति संवेदनशील हो जाता है।

अध्ययन ने यह भी संबोधित किया कि क्या विकार की गंभीरता मस्तिष्क के पदानुक्रम (hierarchy) में स्थान के आधार पर बदलती है। हालांकि क्षति कई क्षेत्रों में मौजूद थी, मस्तिष्क के अगले हिस्से से लेकर पिछले हिस्से तक, शोधकर्ताओं ने पाया कि जैसे-जैसे हम निचले से उच्च प्रसंस्करण केंद्रों की ओर बढ़ते हैं, गंभीरता केवल बढ़ती या घटती नहीं जाती है। इसके बजाय, व्यवधान स्वयं माइक्रो-सर्किट्स की एक स्थानीय विफलता प्रतीत हुआ, जो किसी विशिष्ट मस्तिष्क क्षेत्र या जटिलता के विशिष्ट स्तर के बजाय सूचना प्रसंस्करण के मौलिक निर्माण खंडों को प्रभावित कर रहा था। इसका तात्पर्य यह है कि यह एक व्यापक समस्या है जो मस्तिष्क की बुनियादी वायरिंग से जुड़ी है, न कि किसी एक क्षेत्र या जटिलता के एक विशिष्ट स्तर से जुड़ी समस्या है।

इतने सारे स्रोतों से डेटा को एक साथ लाकर, शोधकर्ता इस विचार को खारिज करने में सक्षम रहे कि समस्या केवल एक प्रकार की कोशिका या एक विशिष्ट मस्तिष्क क्षेत्र तक सीमित है। उन्होंने पुष्टि की कि सबसे मजबूत और सुसंगत कमी पैरावलबूमिन और सोमेटोस्टैटिन कोशिकाओं में शामिल है, जो गामा रिदम (gamma rhythms) उत्पन्न करने के लिए जानी जाती हैं—जो ध्यान और स्मृति के लिए आवश्यक तेज़ विद्युत तरंगें हैं। अध्ययन बताता है कि जब ये कोशिकाएं कम हो जाती हैं, तो मस्तिष्क इन महत्वपूर्ण लयों को बनाए रखने की अपनी क्षमता खो देता है, जिससे सिज़ोफ्रेनिया की विशेषता वाली अव्यवस्थित सोच और संवेदी अतिभार (sensory overload) उत्पन्न होता है। कोशिकाओं की हानि का यह विस्तृत मानचित्र भविष्य के उपचारों के लिए एक नया लक्ष्य प्रदान करता है, जो उन उपचारों की ओर संकेत करता है जो विशेष रूप से इन क्षतिग्रस्त कोशिकाओं या उनके द्वारा नियंत्रित सर्किटों के कार्य को बहाल कर सकें।

शोधकर्ताओं ने सावधानीपूर्वक उल्लेख किया कि उनके निष्कर्ष पोस्ट-मॉर्टम (मृत्यु उपरांत) ऊतकों पर आधारित हैं, जिसका अर्थ है कि वे जीवन के अंत में मस्तिष्क की स्थिति को दर्शाते हैं और समय के साथ इन परिवर्तनों को ट्रैक नहीं कर सकते। उन्होंने यह भी स्वीकार किया कि अतीत में कोशिकाओं को गिनने के तरीके भिन्न थे, लेकिन उनके सांख्यिकीय दृष्टिकोण ने परिणामों को विश्वसनीय बनाने के लिए इन अंतरों को ध्यान में रखा। इन सीमाओं के बावजूद, डेटा की विशाल मात्रा और निष्कर्षों की निरंतरता इस विकार के जैविक मूल को समझने के लिए एक मजबूत आधार प्रदान करती है। यह कार्य इस बात पर प्रकाश डालता है कि सिज़ोफ्रेनिया मन की कोई अस्पष्ट खराबी नहीं है, बल्कि मस्तिष्क की निरोधात्मक मशीनरी (inhibitory machinery) में एक विशिष्ट, मापने योग्य व्यवधान है, जो उन परतों में केंद्रित है जो सबसे पहले दुनिया के संवेदी इनपुट को प्राप्त करती हैं।