GABAergic interneuron pathology in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis across cell-types, brain areas, and cortical layers

Das menschliche Gehirn ist ein riesiges Netzwerk aus Milliarden von Zellen, aber seine Fähigkeit zu denken, zu fühlen und die Welt wahrzunehmen, hängt maßgeblich davon ab, wie diese Zellen miteinander kommunizieren. Ein Großteil dieses Gesprächs wird von einem speziellen Zelltyp namens Interneuron verwaltet. Diese Zellen fungieren als Dirigenten des Gehirns, indem sie ein chemisches Signal namens GABA nutzen, um andere Neuronen zu verlangsamen oder zum Schweigen zu bringen, wodurch sichergestellt wird, dass die elektrische Aktivität rhythmisch und organisiert bleibt. Ohne diese präzise Hemmung kann die Signalkette des Gehirns chaotisch werden. In der als Schizophrenie bekannten Störung, die mit Halluzinationen, Wahnvorstellungen und Denkschwierigkeiten einhergeht, vermuteten Wissenschaftler schon lange, dass dieses inhibitorische System defekt ist. Das Gehirn ist jedoch unglaublich komplex, mit verschiedenen Arten von Interneuronen, die in unterschiedlichen Schichten und Regionen lokalisiert sind, und frühere Studien waren sich oft uneins darüber, wo genau das Problem liegt und welche spezifischen Zellen betroffen sind.

Um diese widersprüchlichen Berichte aufzulösen, führte ein Forscherteam eine massive Überprüfung der bestehenden wissenschaftlichen Literatur durch und sammelte Daten aus 44 separaten Studien, die die Gehirne von Menschen mit Schizophrenie und gesunden Individuen nach dem Tod untersuchten. Sie konzentrierten sich auf vier verschiedene Arten von Interneuronen, die durch die spezifischen Proteine identifiziert werden, die sie enthalten, und untersuchten deren Anzahl sowie ihre genetische Aktivität in verschiedenen Hirnregionen und Schichten. Durch die Kombination der Ergebnisse von Hunderten von Individuen konnten die Forscher Muster erkennen, die einzelne, kleinere Studien nicht erfassen konnten. Ihre Analyse ergab ein klares und konsistentes Bild: Der signifikanteste Schaden tritt bei zwei spezifischen Typen von Interneuronen auf, nämlich jenen, die die Proteine Parvalbumin und Somatostatin enthalten. Diese Zellen wurden bei Menschen mit Schizophrenie in deutlich geringerer Anzahl oder mit reduzierter genetischer Aktivität gefunden, insbesondere in den mittleren Schichten der äußeren Gehirnoberfläche, dem Kortex. Im Gegensatz dazu waren andere Arten von Interneuronen weitgehend unbeeinträchtigt.

Die Forscher kartierten auch diese Defizite, um zu verstehen, wie sie den Informationsfluss stören könnten. Das Gehirn verarbeitet Informationen in zwei Hauptrichtungen: Bottom-up, wobei sensorische Details von Augen und Ohren nach oben wandern, um interpretiert zu werden, und Top-down, wobei Erwartungen und Erinnerungen nach unten wandern, um die Wahrnehmung zu formen. Die Studie fand heraus, dass der Schaden nicht gleichmäßig über die Architektur des Gehirns verteilt war. Stattdessen konzentrierten sich die Defizite auf die Schichten, die für den Empfang und die Weiterleitung von Bottom-up-Sinnesinformationen verantwortlich sind. Dies deutet darauf darauf hin, dass der Kern des Problems bei der Schizophrenie in einer Fehlfunktion der Verarbeitung roher Sinnesreize liegt und nicht in einem Versagen des höheren Denkens oder der Vorhersage. Der Schaden war weit verbreitet und trat im präfrontalen Kortex, im Hippocampus und in tiefer liegenden Strukturen wie dem Thalamus auf, war jedoch am schwersten in den spezifischen Schaltkreisen ausgeprägt, die die Fäh igkeit des Gehirns zur Synchronisation seiner Aktivität steuern.

Diese Arbeit bestätigt nicht nur, dass etwas nicht stimmt; sie zeigt präzise auf, wo der Zusammenbruch stattfindet. Die Forscher fanden heraus, dass der Verlust dieser spezifischen inhibitorischen Zellen in den Schichten am ausgeprägtesten ist, die den ersten Input von sensorischen Daten handhaben. Dies deckt sich mit Theorien, wonach Halluzinationen und Wahnvorstellungen entstehen, wenn das Gehen nicht in der Lage ist, eingehende sensorische Signale korrekt gegen seine internen Erwartungen abzuwägen. Da sich die Studie auf die physische Präsenz von Zellen und deren genetische Anweisungen konzentrierte, liefert sie eine konkrete Karte des biologischen Substrats der Störung. Die Ergebnisse legen nahe, dass die Fähigkeit des Gehirns, sensorische Informationen zu filtern und zu organisieren, auf einer sehr spezifischen Ebene beeinträchtigt ist, was den Geist anfällig für die Verwirrung der Psychose macht.

Die Studie untersuchte auch, ob sich die Schwere der Störung änderte, je nachdem, an welchem Punkt der Hierarchie des Gehirns man betrachtete. Obwohl der Schaden in vielen Bereichen vorhanden war, vom vorderen bis zum hinteren Teil des Gehirns, fanden die Forscher heraus, dass die Schwere nicht einfach zu- oder abnahm, während man sich von niedrigeren zu höheren Verarbeitungszentren bewegte. Stattdessen schien die Störung eine lokale Fehlfunktion der Mikro-Schaltkreise selbst zu sein, die die grundlegenden Bausteine der Informationsverarbeitung unabhängig von der spezifischen Hirnregion betraf. Dies impliziert, dass die Pathologie ein weit verbreitetes Problem der grundlegenden Verdrahtung des Gehirns ist und kein isoliertes Problem in einem einzelnen Bereich oder auf einer bestimmten Komplexitätsebene.

Durch die Zusammenführung von Daten aus so vielen Quellen konnten die Forscher die Vorstellung widerlegen, dass das Problem auf nur einen Zelltyp oder eine einzige Hirnregion beschränkt ist. Sie bestätigten, dass das robusteste und konsistenteste Defizit die Parvalbumin- und Somatostatin-Zellen betrifft, die dafür bekannt sind, zusammenzuarbeiten, um die Gamma-Rhythmen des Gehirns zu erzeugen – schnelle elektrische Wellen, die für Aufmerksamkeit und Gedächtnis essenziell sind. Die Studie legt nahe, dass, wenn diese Zellen dezimiert werden, das Gehirn seine Fähigkeit verliert, diese kritischen Rhythmen aufrechtzuerhalten, was zu dem desorganisierten Denken und der sensorischen Überlastung führt, die charakteristisch für die Schizophrenie sind. Diese detaillierte Karte des Zellverlusts bietet ein neues Ziel für zukünftige Behandlungen und weist auf Therapien hin, die gezielt darauf ausgerichtet sein könnten, die Funktion dieser geschädigten Zellen oder der von ihnen gesteuerten Schaltkreise wiederherzustellen.

Die Forscher wiesen vorsorglich darauf hin, dass ihre Ergebnisse auf postmortalem Gewebe basieren, was bedeutet, dass sie den Zustand des Gehirns am Ende des Lebens zeigen und nicht verfolgen können, wie sich diese Veränderungen im Laufe der Zeit entwickeln. Sie räumten auch ein, dass sich die Methoden zur Zellzählung in der Vergangenheit unterschieden, ihr statistischer Ansatz jedoch diese Unterschiede berücksichtigte, um die Zuverlässigkeit der Ergebnisse zu gewährleisten. Trotz dieser Einschränkungen bietet das schiere Volumen der Daten und die Konsistenz der Befunde eine starke Grundlage für das Verständnis der biologischen Ursachen der Störung. Die Arbeit unterstreicht, dass Schizophrenie keine vage Fehlfunktion des Geistes ist, sondern eine spezifische, messbare Störung der inhibitorischen Mechanismen des Gehirns, die in den Schichten konzentriert ist, die zuerst die Welt der Sinnesreize empfangen.