Early, adjuvant-responsive epigenetic programs in B cells imprint subsequent plasma cell survival and the duration of humoral immunity
यह अध्ययन प्रकट करता है कि बी सेल-अंतर्निहित एपिजेनेटिक प्रोग्राम, विशेष रूप से टीकाकरण के पहले सप्ताह के दौरान ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर ZBTB20 द्वारा नियंत्रित IRF8- और Ets-निर्भर मार्ग, प्लाज्मा कोशिकाओं के दीर्घकालिक अस्तित्व और ह्युमोरल इम्युनिटी की अवधि को निर्धारित करने के लिए जल्दी ही अंकित (इम्प्रिंट) हो जाते हैं, एक ऐसी प्रक्रिया जिसे एडजुवेंट के चयन द्वारा नियंत्रित किया जा सकता है।
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प्रतिरक्षा प्रणाली एक विशाल रक्षा नेटवर्क है जो पिछले आक्रमणकारियों को याद रखती है, जिससे शरीर उन्हें दोबारा आने पर तेजी से उनसे लड़ पाता है। यह स्मृति विशेष कोशिकाओं पर निर्भर करती है जिन्हें प्लाज्मा कोशिकाएं कहा जाता है, जो कारखानों की तरह काम करती हैं और एंटीबॉडी का उत्पादन करती हैं—ये वे प्रोटीन हैं जो वायरस और बैक्टीरिया को बेअसर करते हैं। जबकि इनमें से कुछ कारखाने अस्थायी होते हैं, जो कुछ हफ्तों के बाद बंद हो जाते हैं, अन्य दशकों तक चलने के लिए बनाए जाते हैं, जो जीवन भर सुरक्षा प्रदान करते हैं। यही स्थायित्व कारण है कि पीला बुखार (येलो फीवर) या ह्यूमन पैपिलोमावायरस जैसी बीमारियों के टीके लोगों को जीवन भर सुरक्षा दे सकते हैं, जबकि मौसमी फ्लू से मिलने वाली सुरक्षा अक्सर एक वर्ष के भीतर कम हो जाती है। वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि संक्रमण के दौरान एक प्रतिरक्षा कोशिका को मिलने वाले संकेत यह निर्धारित करते हैं कि वह अल्पकालिक कारखाना बनेगी या दीर्घकालिक, लेकिन वे विशिष्ट आणविक निर्देश जो इस निर्णय को पक्का करते हैं, एक रहस्य बने हुए थे। दीर्घकालिक प्रतिरक्षा प्रदान करने वाले बेहतर टीके डिजाइन करने के लिए, जिन्हें बार-बार बूस्टर शॉट की आवश्यकता न हो, इन शुरुआती निर्देशों को समझना महत्वपूर्ण है।
शोधकर्ताओं ने उस छिपे हुए कोड को खोजने के प्रयास में हाथ डाला जो यह निर्धारित करता है कि एंटीबॉडी बनाने वाली कोशिकाएं कितने समय तक जीवित रहती हैं। उन्होंने ZBTB20 नामक एक विशिष्ट प्रोटीन पर ध्यान केंद्रित किया, जो प्लाज्मा कोशिकाओं में प्रचुर मात्रा में पाया जाता है। चूहों पर पिछले अध्ययनों में, जिनमें इस प्रोटीन की पूरी तरह से कमी थी, वे जानवर लंबे समय तक एंटीबॉडी के स्तर को बनाए रखने में विफल रहे, लेकिन वैज्ञानिक यह नहीं बता सके कि समस्या यह थी कि प्रोटीन कोशिकाओं के बनने के बाद उन्हें जीवित रखने के लिए आवश्यक था, या यह कि इसे एक लंबी उम्र के लिए प्रोग्राम करने हेतु बहुत पहले ही आवश्यक था। इस पहेली को सुलझाने के लिए, टीम ने एक सटीक आनुवंशिक उपकरण का उपयोग किया ताकि टीकाकरण के बाद अलग-अलग समय पर ZBTB20 जीन को बंद किया जा सके। उन्होंने पाया कि पूरी तरह से बनी हुई प्लाज्मा कोशिकाओं में ZBTB20 को हटाने का उनके अस्तित्व पर कोई प्रभाव नहीं पड़ा; कोशिकाएं सामान्य रूप से कार्य करती रहीं। हालांकि, जब उन्होंने टीकाकरण के ठीक तीन दिन बाद प्रतिरक्षा कोशिकाओं से ZBTB20 को हटा दिया, तो दीर्घकालिक एंटीबॉडी प्रतिक्रिया ढह गई। इस खोज ने खुलासा किया कि ZBTB20 का महत्वपूर्ण समय अत्यंत प्रारंभिक है, जो उन दीर्घकालिक कोशिकाओं के वास्तव में अस्थि मज्जा (बोन मैरो) में बसने से बहुत पहले का है।
इसके बाद जांच आणविक स्तर पर चली ताकि यह समझा जा सके कि उन पहले कुछ दिनों के दौरान ZBTB20 क्या कर रहा था। शोधकर्ताओं ने उन्नत अनुक्रमण (सीक्वेंसिंग) तकनीकों का उपयोग करके कोशिकाओं का परीक्षण किया जो जीन गतिविधि को नियंत्रित करने वाले रासायनिक स्विचों, जिसे एपिजेनोम (epigenome) कहा जाता है, का मानचित्रण करती हैं। उन्होंने पाया कि ZBTB20 की कमी वाली कोशिकाओं में, आनुवंशिक सामग्री के विशिष्ट क्षेत्र असामान्य रूप से खुले और सुलभ हो गए, भले ही उस समय पढ़े जा रहे जीनों का वास्तविक स्तर नाटकीय रूप से नहीं बदला था। इस प्रारंभिक एपिजेनेटिक बदलाव ने अन्य प्रोटीनों, विशेष रूप से IRF8 और Ets नामक कारकों के परिवार द्वारा संचालित कार्यक्रमों को सक्रिय कर दिया। ये कार्यक्रम कोशिका की एक दीर्घजीवी उत्तरजीवी बनने की क्षमता पर ब्रेक के रूप में कार्य करते हैं। अध्ययन ने दिखाया कि ये प्रारंभिक परिवर्तन कोशिका की पहचान पर अंकित हो जाते हैं और कोशिका के परिपक्व होने तक बने रहते हैं, जिससे अंततः दीर्घकालिक एंटीबॉडी प्रतिक्रिया विफल हो जाती है।
यह पुष्टि करने के लिए कि क्या वास्तव में ये प्रारंभिक कार्यक्रम ही समस्या का कारण थे, टीम ने यह परीक्षण किया कि क्या वे इन्हें ओवरराइड (अधिभावी) कर सकते हैं। उन्होंने पाया कि एडजुवेंट (adjuvant)—एक पदार्थ जिसे प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को बढ़ाने के लिए टीकों में मिलाया जाता है—के प्रकार को बदलकर परिणाम को बदला जा सकता है। जब चूहों को मानक एल्युमीनियम-आधारित एडजुवेंट के बजाय तेल-में-पानी (oil-in-water) वाले एडजुवेंट के साथ टीका लगाया गया, तो हानिकारक एपिजेनेटिक कार्यक्रमों को दबा दिया गया, और ZBTB20 की कमी वाले चूहे मजबूत, दीर्घकालिक एंटीबॉडी स्तर बनाए रखने में सक्षम रहे। इसके अलावा, जब शोधकर्ताओं ने उन चूहों में IRF8 प्रोटीन को आनुवंशिक रूप से हटा दिया जिनमें पहले से ही ZBTB20 की कमी थी, तो दोष दूर हो गया, और जानवरों ने फिर से टिकाऊ एंटीबॉडी का उत्पादन किया। इसने सिद्ध किया कि विफलता स्वयं ZBTB20 की अनुपस्थिति के कारण नहीं थी, बल्कि IRF8 और Ets कार्यक्रमों की अनियंत्रित गतिविधि के कारण थी जिन्हें ZBTB20 सामान्य रूप से नियंत्रण में रखता है।
अध्ययन निष्कर्ष निकालता है कि प्लाज्मा कोशिका का भाग्य टीकाकरण के बाद पहले सप्ताह के भीतर, कोशिका के आनुवंशिक परिदृश्य में सूक्ष्म रासायनिक परिवर्तनों के माध्यम से तय किया जाता है। ये प्रारंभिक एपिजेनेटिक निशान एक ब्लूप्रिंट के रूप में कार्य करते हैं, जो यह निर्धारित करते हैं कि कोशिका को अल्पकालिक जीवन के लिए प्रोग्राम किया जाएगा या दीर्घकालिक जीवन के लिए। शोध सुझाव देता है कि प्रतिरक्षा की स्थायित्व केवल कोशिकाओं के अंतिम गंतव्य के बारे में नहीं है, बल्कि उनकी यात्रा की शुरुआत में उन्हें मिलने वाले विशिष्ट निर्देशों के बारे में है। इन प्रारंभिक आणविक स्विचों की पहचान करके, वैज्ञानिक अंततः ऐसे टीके इंजीनियर करने में सक्षम हो सकते हैं जो विश्वसनीय रूप से इन दीर्घकालिक कार्यक्रमों को अंकित कर सकें, जिससे यह सुनिश्चित हो सके कि संक्रामक रोगों के विरुद्ध सुरक्षा वर्षों या दशकों तक बनी रहे।
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