The staphylococcal type VII secretion system delays inflammatory cell death during macrophage infection
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि *Staphylococcus aureus* टाइप VII स्राव प्रणाली (T7SSb), विशेष रूप से इसके इफ़ेक्टर्स EsxA और EsxC के माध्यम से, कैल्शियम सिग्नलिंग को दबाकर और ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस को नियंत्रित करके सूजन संबंधी मैक्रोफेज कोशिका मृत्यु (नेक्रोप्टोसिस और पाइरोप्टोसिस) में देरी करता है, जिससे सेलुलर और मूस (murine) दोनों मॉडलों में बैक्टीरिया के जीवित रहने की क्षमता बढ़ती है और संक्रमण के परिणामों में परिवर्तन आता है।
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मानव शरीर के भीतर, प्रतिरक्षा प्रणाली श्वेत रक्त कोशिकाओं की एक विशेष सेना, जिसे मैक्रोफेज (macrophages) कहा जाता है, पर हमलावर बैक्टीरिया का पीछा करने और उन्हें नष्ट करने के लिए निर्भर करती है। ये कोशिकाएं सैनिक और कचरा इकट्ठा करने वालों, दोनों के रूप में कार्य करती हैं; वे रोगजनकों को निगल लेती हैं, उन्हें मारने का प्रयास करती हैं, और फिर मदद के लिए संकेत देती हैं या अवशेषों का निपटान करती हैं। हालाँकि, कुछ बैक्टीरिया चतुर उत्तरजीवी होते हैं। वे इन्हीं कोशिकाओं के भीतर छिपने के लिए विकसित हुए हैं, इन मैक्रोफेज का उपयोग एक सुरक्षित ठिकाने के रूप में करते हैं ताकि वे बाहर निकलकर नए ऊतकों को संक्रमित करने से पहले अपनी संख्या बढ़ा सकें। इनमें से एक सबसे कुख्यात उत्तरजीवी स्टैफिलोकोकस ऑरियस (Staphylococcus aureus) है, जो एक सामान्य बैक्टीरिया है जो मामूली त्वचा संक्रमण से लेकर जीवन के लिए घातक बीमारियों तक सब कुछ पैदा कर सकता है। दशकों से, वैज्ञानिक जानते थे कि यह बैक्टीरिया मैक्रोफेज के भीतर जीवित रह सकता है, लेकिन वे विशिष्ट आणविक चालें जिनका उपयोग यह कोशिका की आत्म-विनाश प्रक्रिया को विलंबित करने और भागने के लिए करता है, एक रहस्य बनी हुई थीं। इन चालों को समझना महत्वपूर्ण है क्योंकि यदि हम यह पता लगा सकें कि बैक्टीरिया कैसे जीवित रहते हैं, तो हम उन्हें रोकने के नए तरीके खोज सकते हैं।
वॉरविक विश्वविद्यालय के शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब इस उत्तरजीविता रणनीति के एक प्रमुख हिस्से का खुलासा किया है। उन्होंने बैक्टीरिया के भीतर एक विशिष्ट मशीनरी पर ध्यान केंद्रित किया जिसे 'टाइप VII स्राव प्रणाली' (Type VII secretion system) कहा जाता है। आप इस प्रणाली को एक सूक्ष्म सिरिंज के रूप में सोच सकते हैं जिसका उपयोग बैक्टीरिया अपने मेजबान कोशिका में सीधे प्रोटीन इंजेक्ट करने के लिए करता है। जबकि वैज्ञानिक जानते थे कि यह प्रणाली मौजूद है और बैक्टीरिया की बीमारी फैलाने की क्षमता के लिए महत्वपूर्ण है, वे यह नहीं जानते थे कि कोशिका के अंदर जाने के बाद यह वास्तव में क्या कर रही थी। वास्तविक समय में संक्रमण को घटित होते देखने के लिए हाई-स्पीड कैमरों का उपयोग करके, शोधकर्ताओं ने पाया कि यह स्राव प्रणाली एक ढाल के रूप में कार्य करती है, जो उस क्षण को धीमा कर देती है जब मैक्रोफेज को पता चलता है कि उस पर हमला हुआ है और वह मरने लगता है।
शोधकर्ताओं ने प्रयोगशाला में मानव मैक्रोफेज को स्टैफिलोकोकस ऑरियस से संक्रमित किया और सूक्ष्मदर्शी (microscope) के नीचे देखा कि क्या होता है। उन्होंने देखा कि बैक्टीरिया ने कोशिकाओं के आकार को विशिष्ट तरीकों से बदला। कुछ कोशिकाएं सिकुड़ गईं और गोल हो गईं, जो मरने का संकेत है। अन्य कोशिकाएं बड़ी, गोलाकार संरचनाओं में फूल गईं जिन्हें शोधकर्ताओं ने "पोर-इंड्यूस्ड ट्रैप्स" (pore-induced traps) के रूप में पहचाना। ये जाल अनिवार्य रूप से कोशिकीय पिंजरे हैं; कोशिका झिल्ली में छेद हो जाते हैं जो कुछ सामग्री को बाहर निकलने देते हैं लेकिन केंद्रक (nucleus) और फंसे हुए बैक्टीरिया को अंदर ही रखते हैं, जिससे हमलावर प्रभावी रूप से कैद हो जाता है। जब शोधकर्ताओं ने बैक्टीरिया का एक ऐसा संस्करण उपयोग किया जिसमें टाइप VII स्राव प्रणाली नहीं थी, तो कोशिकाएं बहुत तेज़ी से मर गईं। इस प्रणाली से रहित बैक्टीरिया ने सामान्य, पूरी तरह से सुसज्जित बैक्टीरिया की तुलना में इन ट्रैपिंग संरचनाओं के निर्माण और बैक्टीरिया के आसपास के वातावरण में निकलने की प्रक्रिया को काफी पहले शुरू कर दिया। इससे पता चला कि स्राव प्रणाली का काम मेजबान कोशिका को थोड़ा और जीवित रखना था, जिससे बैक्टीरिया को भागने की तैयारी के लिए अधिक समय मिल सके।
यह समझने के लिए कि यह विलंब कैसे काम करता है, टीम ने कोशिका के भीतर रासायनिक संकेतों का अध्ययन किया। मैक्रोफेज के पास कई अंतर्निर्मित 'सुसाइड प्रोग्राम' होते हैं जो उन्हें संक्रमित होने पर खुद को मारने के लिए डिज़ाइन किए गए हैं, जिनमें नेक्रोपोटोसिस (necroptosis) और पायरोप्टोसिस (pyroptosis) के रूप में ज्ञात मार्ग शामिल हैं। ये कोशिका मृत्यु के हिंसक रूप हैं जो बैक्टीरिया को बाहर निकालने के लिए कोशिका को फाड़ देते हैं। शोधकर्ताओं ने पाया कि जब बैक्टीरिया के पास पूर्ण स्राव प्रणाली होती है, तो वह इन सुसाइड प्रोग्रामों के सक्रिय होने में सफलतापूर्वक देरी करता है। मृत्यु को ट्रिगर करने वाले प्रोटीन उन कोशिकाओं की तुलना में उतनी जल्दी सक्रिय नहीं हुए जो दोषपूर्ण बैक्टीरिया से संक्रमित थीं। अध्ययन ने दो विशिष्ट प्रोटीनों, EsxA और EsxC को, जो स्राव प्रणाली द्वारा इंजेक्ट किए जाते हैं, इस देरी के लिए प्राथमिक एजेंट के रूप में चिन्हित किया। जब शोधकर्ताओं ने बिना किसी बैक्टीरिया के इन प्रोटीनों को सीधे कोशिकाओं में पेश किया, तब भी कोशिकाएं मरने का विरोध करती रहीं, जिससे यह सिद्ध हुआ कि ये प्रोटीन अकेले ही कोशिका के मृत्यु संकेतों में हस्तक्षेप करने के लिए पर्याप्त थे।
एक विशेष रूप से उल्लेखनीय खोज यह थी कि कैसे इनमें से एक प्रोटीन, EsxC, कोशिका के भीतर कैल्शियम के प्रवाह को नियंत्रित करता है। जीव विज्ञान में कैल्शियम एक सार्वभौमिक अलार्म सिग्नल के रूप में कार्य करता है; जब कोई कोशिका खतरे का पता लगाती है, तो कैल्शियम का स्तर अक्सर बढ़ जाता है, जो कोशिका मृत्यु की ओर ले जाने वाली घटनाओं की एक श्रृंखला को ट्रिगर करता है। शोधकर्ताओं ने इन कैल्शियम स्तरों को मापा और पाया कि सामान्य बैक्टीरिया से संक्रमित कोशिकाओं में, कैल्शियम का उछाल (spike) बाद में हुआ और धीरे-धीरे बढ़ा। EsxC के बिना वाले बैक्टीरिया से संक्रमित कोशिकाओं में, कैल्शियम का उछाल लगभग तुरंत हुआ। इससे पता चलता है कि बैक्टीरिया EsxC का उपयोग अलार्म को कम करने के लिए करता है, जिससे कैल्शियम का स्तर कम रहता है और कोशिका एक महत्वपूर्ण समय के लिए शांत रहती है। इस प्रारंभिक चेतावनी संकेत को दबाकर, बैक्टीरिया खुद को प्रतिकृति बनाने और अंततः कोशिका से बाहर निकलने के लिए आवश्यक समय जुटा लेता है।
अध्ययन से यह भी पता चला कि इस देरी के संक्रमण को साफ करने के तरीके पर परिणाम होते हैं। जब एक मैक्रोफेज मरता है, तो अन्य स्वस्थ मैक्रोफेज आमतौर पर मृत कोशिका और उसके भीतर के बैक्टीरिया को खाने के लिए दौड़ पड़ते हैं, जिसे एफरोसाइटोसिस (efferocytosis) कहा जाता है। शोधकर्ताओं ने पाया कि स्राव प्रणाली से लैस बैक्टीरिया वास्तव में पड़ोसी कोशिकाओं द्वारा खाए जाने में बेहतर थे। यह विरोधाभासी लग सकता है, लेकिन यह एक चतुर रणनीति हो सकती है। मेजबान कोशिका को लंबे समय तक जीवित रखकर और फिर एक ताज़ा, स्वस्थ मैक्रोफेज द्वारा खाए जाने की अनुमति देकर, बैक्टीरिया शरीर के नए स्थानों तक जाने के लिए प्रतिरक्षा प्रणाली की अपनी सफाई टीम का उपयोग कर सकता है। जब शोधकर्ताओं ने चूहों में त्वचा संक्रमण का परीक्षण किया, तो उन्होंने देखा कि बिना स्राव प्रणाली वाले बैक्टीरिया ने छोटे संक्रमण पैदा किए और उन्हें जल्दी साफ कर दिया गया, जबकि स्राव प्रणाली वाले बैक्टीरिया ने बड़े, लंबे समय तक चलने वाले एब्सेस (abscesses/फोड़े) बना लिए।
अंततः, यह शोध हमारी कोशिकाओं के भीतर चल रहे अदृश्य युद्ध की एक स्पष्ट तस्वीर पेश करता है। यह दिखाता है कि स्टैफिलोकोकस ऑरियस केवल जीवित रहने के लिए शारीरिक बल पर निर्भर नहीं है; यह अपने मेजबान की मृत्यु के समय को हेरफेर करने के लिए एक परिष्कृत, आणविक टूलकिट का उपयोग करता है। कोशिका के अलार्म सिस्टम को विलंबित करने और उसकी आत्म-विनाश प्रक्रियाओं को धीमा करने के लिए विशिष्ट प्रोटीन इंजेक्ट करके, बैक्टीरिया एक अस्थायी सुरक्षित स्थान बनाता है। यह अध्ययन न केवल संक्रमण के एक नए तंत्र की पहचान करता है; यह यह भी उजागर करता है कि कैसे एक बैक्टीरिया अपने लाभ के लिए कोशिकीय घटनाओं के समय को सूक्ष्मता से नियंत्रित कर सकता है। हालांकि ये निष्कर्ष वर्तमान में प्रयोगशाला और चूहे के मॉडल तक सीमित हैं, वे संक्रमण के बने रहने के बारे में एक नया दृष्टिकोण प्रदान करते हैं, जो सुझाव देते हैं कि इन विशिष्ट विलंबकारी प्रोटीनों को लक्षित करना बैक्टीरिया को खुद को प्रकट करने और प्रतिरक्षा प्रणाली द्वारा जल्द ही नष्ट किए जाने के लिए मजबूर करने का एक तरीका हो सकता है।
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