The staphylococcal type VII secretion system delays inflammatory cell death during macrophage infection

All'interno del corpo umano, il sistema immunitario si affida a un esercito specializzato di globuli bianchi chiamati macrofagi per dare la caccia e distruggere i batteri invasori. Queste cellule agiscono sia come soldati che come spazzini; inglobano i patogeni, tentano di ucciderli e poi segnalano per chiedere aiuto o smaltiscono i resti. Tuttavia, alcuni batteri sono sopravvissuti astuti. Si sono evoluti in modi per nascondersi proprio all'interno di queste cellule, usando il macrofago come una casa sicura per moltiplicarsi prima di scoppiare verso nuovi tessuti. Uno dei più noti di questi sopravvissuti è lo Staphylococcus aureus, un batterio comune che causa di tutto, dalle lievi infezioni cutanee a malattie potenzialmente mortali. Per decenni, gli scienziati hanno saputo che questo batterio può sopravvivere all'interno dei macrofagi, ma il trucco molecolare specifico che usa per ritardare l'autodistruzione della cella e fuggire rimaneva un mistero. Comprendere questi trucchi è fondamentale perché, se riuscissimo a capire come i batteri rimangano in vita, potremmo trovare nuovi modi per fermarli.

Un team di ricercatori dell'Università di Warwick ha ora scoperto una parte chiave di questa strategia di sopravvivenza. Si sono concentrati su un macchinario specifico all'interno del batterio chiamato sistema di secrezione di Tipo VII. Potete pensare a questo sistema come a una siringa microscopica che il batterio usa per iniettare proteine direttamente nella cellula ospite. Sebbene gli scienziati sapessero che questo sistema esisteva ed era importante per la capacità del batterio di causare malattie, non sapevano esattamente cosa stesse facendo una volta che i batteri erano all'interno di un macrofago. Usando telecamere ad alta velocità per osservare l'infezione mentre si svolgeva in tempo reale, i ricercatori hanno scoperto che questo sistema di secrezione agisce come uno scudo, rallentando il momento in cui il macrofago si rende conto di essere sotto attacco e inizia a morire.

I ricercatori hanno iniziato infettando in laboratorio dei macrofagi umani in una piastra con lo Staphylococcus aureus e osservando cosa accadeva al microscopio. Hanno osservato che i batteri causavano cambiamenti di forma nelle cellule in modi distinti. Alcune cellule si rimpicciolivano e si arrotondavano, un segno di morte. Altre si gonfiavano in grandi strutture sferiche che i ricercatori avevano identificato come "trappole indotte da pori". Queste trappole sono essenzialmente gabbie cellulari; la membrana cellulare sviluppa dei buchi che lasciano uscire alcuni contenuti ma mantengono il nucleo e i batteri intrappolati all'interno, imprigionando efficacemente l'invasore. Quando i ricercatori hanno utilizzato una versione del batterio priva del sistema di secrezione di Tipo VII, le cellule morivano molto più velocemente. I batteri che non possedevano questo sistema innescavano la formazione di queste strutture di intrappolamento e il rilascio dei batteri nell'ambiente circostante significativamente prima rispetto ai normali batteri dotati di tutti gli equipaggiamenti. Ciò suggeriva che il compito del sistema di secrezione fosse quello di mantenere in vita la cellula ospite solo un po' più a lungo, dando ai batteri più tempo per prepararsi alla fuga.

Per capire come funzionasse questo ritardo, il team ha esaminato i segnali chimici all'interno della cellula. I macrofagi hanno diversi programmi di suicidio integrati progettati per ucciderli se vengono infettati, inclusi percorsi noti come necroptosi e piroptosi. Questi sono tipi violenti di morte cellulare che fanno scoppiare la cellula per espellere i batteri. I ricercatori hanno scoperto che, quando il batterio possedeva il suo intero sistema di secrezione, ritardava con successo l'attivazione di questi programmi di suicidio. Le proteine che innescano queste morti non venivano attivate così rapidamente come nelle cellule infettate dai batteri difettosi. Lo studio ha individuato due proteine specifiche, EsxA ed EsxC, che vengono iniettate dal sistema di secrezione, come i principali agenti responsabili di questo ritardo. Quando i ricercatori hanno introdotto queste proteine direttamente nelle cellule senza la presenza di batteri, le cellule hanno comunque resistito alla morte, provando che queste proteine da sole erano sufficienti per interferire con i segnali di morte cellulare.

Una scoperta particolarmente sorprendente è stata come una di queste proteine, EsxC, manipoli il flusso di calcio all'interno della cellula. Il calcio agisce come un segnale di allarme universale in biologia; quando una cellula rileva una minaccia, i livelli di calcio spesso aumentano bruscamente, innescando una cascata di eventi che porta alla morte cellulare. I ricercatori hanno misurato questi livelli di calcio e hanno scoperto che nelle cellule infettate da batteri normali, il picco di calcio avveniva più tardi e si accumulava più lentamente. Nelle cellule infettate da batteri privi di EsxC, il picco di calcio avveniva quasi immediatamente. Ciò suggerisce che il batterio utilizzi EsxC per attenuare l'allarme, mantenendo bassi i livelli di calcio e la cellula calma per una finestra critica di tempo. Sopprimendo questo segnale di allerta precoce, il batterio guadagna il tempo necessario per replicarsi e infine evadere dalla cellula.

Lo studio ha anche rivelato che questo ritardo ha conseguenze su come il sistema immunitario elimina l'infezione. Quando un macrofago muore, altri macrofagi sani solitamente corrono a mangiare la cellula morta e i batteri al suo interno, un processo chiamato efferocitosi. I ricercatori hanno scoperto che i batteri dotati del sistema di secrezione erano in realtà più capaci di essere mangiati da queste cellule vicine. Questo potrebbe sembrare controintuitivo, ma potrebbe essere una strategia intelligente per diffondersi. Mantenendo in vita la cellula ospite più a lungo e poi permettendo che venga mangiata da un macrofage fresco e sano, i batteri potrebbero usare la squadra di pulizia del sistema immunitario stesso per viaggiare verso nuove posizioni nel corpo. Quando i ricercatori hanno testato questo fenomeno in topi con infezioni cutanee, hanno visto che i batteri senza il sistema di secrezione causavano infezioni più piccole e venivano eliminati più rapidamente, mentre i batteri con il sistema stabilivano ascessi più grandi e persistenti.

In definitiva, questa ricerca dipinge un quadro più chiaro della guerra invisibile che avviene all'interno delle nostre cellule. Mostra che lo Staphylococcus aureus non si affida solo alla forza bruta per sopravvivere, ma utilizza un sofisticato kit di strumenti molecolari per manipolare la tempistica stessa della morte del suo ospite. Iniettando proteine specifiche che ritardano i sistemi di allarme cellulare e rallentano i meccanismi di autodistruzione, il batterio crea un rifugio temporaneo. Questo studio non identifica solo un nuovo meccanismo di infezione; evidenzia come un batterio possa perfezionare la tempistica degli eventi cellulari a proprio vantaggio. Sebbene i risultati siano attualmente limitati a modelli di laboratorio e murini, offrono una nuova prospettiva su come questi patogeni persistano, suggerendo che colpire queste specifiche proteine di ritardo potrebbe essere un modo per costringere i batteri a rivelarsi e a essere distrutti dal sistema immunitario più rapidamente.