Degraded myelin is associated with cold hypersensitivity in paclitaxel-induced peripheral neuropathy

दर्द शरीर का एक अलार्म सिस्टम है, विद्युत संकेतों की एक जटिल भाषा जो हमें बताती है कि कुछ गलत है। तंत्रिका तंत्र में, यह भाषा एक नाजुक बुनियादी ढांचे पर निर्भर करती है। तंत्रिका तंतु (nerve fibers), जो इन संकेतों को त्वचा से मस्तिष्क तक ले जाते हैं, अक्सर माइलिन शीथ (myelin sheath) नामक एक वसायुक्त, इन्सुलेटिंग परत में लिपटे होते हैं। यह कोटिंग एक बिजली के तार पर लगी प्लास्टिक की इंसुलेशन की तरह काम करती है, जिससे यह सुनिश्चित होता है कि संकेत तेजी से चले और अपने मार्ग पर बना रहे। जब इस इंसुलेशन को नुकसान पहुँचता है या इसे हटा दिया जाता है, तो संकेत लीक हो सकते हैं, शॉर्ट-सर्किट हो सकते हैं, या गलत समय पर सक्रिय हो सकते हैं, जिससे क्रोनिक दर्द की स्थितियाँ पैदा होती हैं जहाँ शरीर हानिरहित उत्तेजनाओं के प्रति भी दर्दनाक प्रतिक्रिया देता है। ऐसी ही एक स्थिति है कीमोथेरेपी-प्रेरित पेरिफेरल न्यूरोपैथी (chemotherapy-induced peripheral neuropathy), जो कैंसर के उपचार का एक सामान्य और अक्सर विनाशकारी दुष्प्रभाव है। मरीज अक्सर रिपोर्ट करते हैं कि ठंड महसूस होना जलने या चुभने जैसा लगता है, एक ऐसी संवेदना जो उपचार समाप्त होने के बहुत बाद तक बनी रह सकती है, जिससे कभी-कभी डॉक्टरों को जीवन रक्षक दवाएं रोकने के लिए मजबूर होना पड़ता है।

वर्षों से, वैज्ञानिक इस बात को समझने के लिए संघर्ष कर रहे थे कि यह ठंड वाला दर्द क्यों बना रहता है। अधिकांश शोध ने उस तंत्रिका क्षति पर ध्यान केंद्रित किया जो स्पर्श और तापमान दोनों के प्रति संवेदनशीलता का कारण बनती है, जिससे ठंड के प्रति विशिष्ट संवेदनशीलता के सटीक कारण को अलग करना कठिन हो गया। यूनिवर्सिटी ऑफ अर्कांसस फॉर मेडिकल साइंसेज के शोधकर्ताओं द्वारा किए गए एक नए अध्ययन ने अंततः इन दो प्रकार के दर्द को अलग कर दिया है। पैक्लिटैक्सेल (paclitaxel), जो एक सामान्य कीमोथेरेपी दवा है, से उपचारित चूहों का अध्ययन करके, टीम ने एक ऐसा समय अंतराल खोजा जहाँ जानवरों को तीव्र ठंड महसूस हुई लेकिन स्पर्श से होने वाला दर्द पूरी तरह से ठीक हो चुका था। इस अनूठे काल ने उन्हें अन्य लक्षणों के शोर के बिना सीधे ठंडी संवेदनशीलता को चलाने वाले तंत्रों को देखने की अनुमति दी। उन्होंने पाया कि समस्या केवल तंत्रिकाओं में नहीं थी, बल्कि उन आनुवंशिक निर्देशों में थी जो शरीर को सुरक्षात्मक माइलिन कोटिंग को कैसे मरम्मत करने के लिए बताते हैं।

शोधकर्ताओं ने शुरुआत में मादा चूहों को मानव कैंसर देखभाल में उपयोग किए जाने वाले उपचार कार्यक्रम की नकल करते हुए तीन चक्र पैक्लिटैक्सेल दिए। फिर उन्होंने महीनों तक विभिन्न उत्तेजनाओं के प्रति जानवरों की प्रतिक्रियाओं की निगरानी की। स्पर्श के प्रति संवेदनशीलता का परीक्षण करने के लिए एक कोमल ब्रश और ठंड के प्रति संवेदनशीलता का परीक्षण करने के लिए एसीटोन की एक बूंद का उपयोग करके, उन्होंने चूहों की प्रतिक्रियाओं को समय के साथ ट्रैक किया। जैसा कि अपेक्षित था, चूहों में स्पर्श और ठंड दोनों के प्रति संवेदनशीलता विकसित हुई। हालांकि, सुधार की समयरेखा अलग थी। स्पर्श के प्रति संवेदनशीलता कुछ महीनों के भीतर फीकी पड़ गई और सामान्य स्तर पर लौट आई। हालांकि, ठंड के प्रति संवेदनशीलता दूर नहीं हुई। स्पर्श संवेदनशीलता गायब होने के कुछ चार सप्ताह बाद भी, चूहे ठंड के प्रति दृढ़ प्रतिक्रिया दे रहे थे, जैसे अपने पंजों को पीछे खींचना या संकट में उन्हें झटकना। इसने पुष्टि की कि ठंड के दर्द और स्पर्श के दर्द के जैविक कारण अलग-अलग हैं और ठंड का दर्द प्रारंभिक तंत्रिका जलन के ठीक होने के बहुत बाद भी बना रह सकता है।

इस अवधि के दौरान तंत्रिकाओं के भीतर क्या हो रहा था, इसे समझने के लिए, शोधकर्ताओं ने डोरल रूट गैंग्लिया (dorsal root ganglia) का परीक्षण किया, जो रीढ़ के पास स्थित तंत्रिका कोशिका पिंडों के समूह हैं जो संवेदी जानकारी के लिए एक रिले स्टेशन के रूप में कार्य करते हैं। उन्होंने इन कोशिकाओं में आनुवंशिक गतिविधि का विश्लेषण किया, यह देखते हुए कि कौन से जीन चालू या बंद थे। उन्होंने पाया कि ठंड के दर्द से जूझ रहे चूहों में, माइलिन शीथ बनाने और बनाए रखने के लिए जिम्मेदार जीन काफी कम हो गए थे। माइलिन इंसुलेशन बनाने के निर्देशों को नजरअंदाज किया जा रहा था। जब उन्होंने चूहों के पैरों की वास्तविक तंत्रिकाओं को देखा, तो भौतिक साक्ष्य आनुवंशिक डेटा से मेल खाते थे। माइलिन शीथ खराब हो गई थी, जो खंडित और अपूर्ण दिखाई दे रही थी, जिससे तंत्रिका तंतु खुले रह गए थे। यह क्षति ठंड के दर्द के चरण के लिए विशिष्ट थी; चूहे सामान्य सूजन या प्रतिरक्षा कोशिका गतिविधि के लक्षण नहीं दिखा रहे थे जो आमतौर पर तीव्र तंत्रिका चोट के साथ होती है।

अध्ययन ने गहराई से यह जानने के लिए खुदाई की कि माइलिन के लिए जीन क्यों शांत (silenced) हो रहे थे। शोधकर्ताओं ने क्रोमैटिन (chromatin) का परीक्षण किया, जो कोशिका केंद्रक के भीतर डीएनए को पैक करने वाली सामग्री है। क्रोमैटिन को धागे के स्पूल के रूप में सोचें; जब धागा कसकर लिपटा होता है, तो उस पर मौजूद जीन को पढ़ना कठिन होता है, लेकिन जब इसे ढीला किया जाता है, तो जीनों तक पहुँचा जा सकता है और उनका उपयोग किया जा सकता है। टीम ने पाया कि ठंड के दर्द वाले चूहों में, माइलिन से संबंधित जीन वाले क्षेत्रों में क्रोमैटिन बहुत कसकर लिपटा हुआ था। विशेष रूप से, वे क्षेत्र जहाँ प्रोटीन जिन्हें ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर्स (transcription factors) कहा जाता है, इन जीनों को पढ़ने की प्रक्रिया शुरू करने के लिए बंधते हैं, वे दुर्गम थे। दो प्रोटीन, Egr2 और Yy1, जो कोशिकाओं को माइलिन बनाने के लिए बताने हेतु आवश्यक माने जाते हैं, उनके बाइंडिंग साइट्स अवरुद्ध थे, जिससे कोशिका को तंत्रिका इंसुलेशन की मरम्मत करने का संकेत प्राप्त करने से रोका जा सका।

दिलचस्प रूप से, शोधकर्ताओं ने यह भी पाया कि माइलिन बनाने के लिए जिम्मेदार कोशिकाएं, जिन्हें श्वान कोशिकाएं (Schwann cells) कहा जाता है, वास्तव में अपना काम करने की कोशिश कर रही थीं। उन्होंने इन कोशिकाओं के भीतर Egr2 प्रोटीन में वृद्धि का पता लगाया, जो यह सुझाव देता है कि कोशिकाएं मरम्मत के लिए तैयार अवस्था में थीं। हालांकि, क्योंकि एक्सेसिबल क्रोमैटिन द्वारा आनुवंशिक स्विच लॉक कर दिए गए थे, कोशिकाएं आवश्यक माइलिन प्रोटीन का उत्पादन नहीं कर सकीं। यह वैसा ही था जैसे कार्यकर्ता औजारों के साथ खड़े हों, लेकिन वर्कशॉप का दरवाजा बंद हो। इस रुकावट ने मरम्मत प्रक्रिया शुरू होने से रोक दिया, जिससे तंत्रिकाएं स्थायी रूप से खुली रह गईं और ठंड का दर्द अनसुलझा रहा। अध्ययन ने यह भी नोट किया कि सामान्य सफाई दल, यानी प्रतिरक्षा कोशिकाएं जो आमतौर पर तंत्रिका चोट के बाद मलबे को साफ करती हैं, उनकी संख्या अधिक नहीं थी, जो यह सुझाव देता है कि शरीर ने क्षतिग्रस्त माइलिन को हटाने की कोशिश करना बंद कर दिया था, जिससे रिकवरी की किसी भी संभावना में और बाधा आई।

निष्कर्ष बताते हैं कि ठंड के दर्द का बने रहना शरीर की तंत्रिका इंसुलेशन बनाए रखने के लिए आवश्यक आनुवंशिक निर्देशों को पढ़ने की क्षमता में एक विशिष्ट विफलता से प्रेरित है। कीमोथेरेपी दवा डीएनए के पैकेजिंग के तरीके में एक दीर्घकालिक परिवर्तन को ट्रिगर करती है, जो प्रभावी रूप से उन जीनों को शांत कर देती है जो तंत्रिकाओं को स्वस्थ रखते हैं। यह शांति माइलिन शीथ के क्षरण का कारण बनती है, जिसके कारण तंत्रिकाएं ठंडे तापमान के संपर्क में आने पर गलत संकेत (misfire) भेजती हैं। हालांकि यह अध्ययन चूहों पर किया गया था, लेकिन यह तंत्र स्पष्ट रूप से बताता है कि कैंसर सर्वाइवर्स के लिए ठंड का दर्द एक क्रोनिक और अटूट स्थिति क्यों बन जाता है। यह एक विशिष्ट आणविक ताले की ओर इशारा करता है जो तंत्रिका तंत्र को खुद की मरम्मत करने से रोकता है, जो इन आनुवंशिक निर्देशों को अनलॉक करने और तंत्रिकाओं को क्षति की मरम्मत करने की अनुमति देने वाली संभावित चिकित्सा के लिए एक नया लक्ष्य प्रदान करता है, जिससे अंततः उन लोगों को राहत मिल सके जो कैंसर उपचार के इस दुर्बल करने वाले दुष्प्रभाव से जूझ रहे हैं।