Degraded myelin is associated with cold hypersensitivity in paclitaxel-induced peripheral neuropathy

Schmerz ist das Alarmsystem des Körpers, eine komplexe Sprache elektrischer Signale, die uns mitteilt, wenn etwas nicht stimmt. Im Nervensystem beruht diese Sprache auf einer empfindlichen Infrastruktur. Nervenfasern, die diese Signale von der Haut zum Gehirn leiten, sind oft in eine fettige, isolierende Schicht gehüllt, die Myelinscheide genannt wird. Diese Beschichtung wirkt wie die Kunststoffisolierung eines elektrischen Kabels und stellt sicher, dass das Signal schnell reist und auf Kurs bleibt. Wenn diese Isolierung beschädigt oder abgetragen wird, können die Signale auslaufen, einen Kurzschluss verursachen oder zum falschen Zeitpunkt feuern, was zu chronischen Schmerzzuständen führt, bei denen der Körper auf harmlose Reize schmerzhaft reagiert. Ein solcher Zustand ist die Chemotherapie-induzierte periphere Neuropathie, eine häufige und oft verheerende Nebenwirkung der Krebsbehandlung. Patienten berichten häufig, dass sich Kälte wie Brennen oder Stechen anfühlt – eine Empfindung, die noch lange nach dem Ende der Behandlung anhalten kann und die Ärzte manchmal dazu zwingt, lebensrettende Medikamente abzusetzen.

Jahrelang haben Wissenschaftler darum gerungen zu verstehen, warum dieser Kälteschmerz anhält. Die meiste Forschung hat sich auf Nervenschäden konzentriert, die eine Sensibilität sowohl gegenüber Berührung als als auch gegenüber Temperatur verursachen, was es schwierig macht, die spezifische Ursache der Kälteempfindlichkeit zu isolieren. Eine neue Studie von Forschern der University of Arkansas for Medical Sciences hat diese beiden Arten von Schmerz nun endlich voneinander getrennt. Durch die Untersuchung von Mäusen, die mit Paclitaxel, einem gängigen Chemotherapeutikum, behandelt wurden, entdeckte das Team ein Zeitfenster, in dem die Tiere intensive Schmerzen durch Kälte empfanden, aber bereits vollständig von Schmerzen durch Berührung erholt waren. Dieser einzigartige Zeitraum ermöglichte es ihnen, direkt die Mechanismen zu untersuchen, die die Kältehypersensitivität antreiben, ohne das „Rauschen“ anderer Symptome. Sie fanden heraus, dass das Problem nicht nur in den Nerven selbst lag, sondern in den genetischen Anweisungen, die dem Körper sagen, wie er die schützende Myelinschicht reparieren soll.

Die Forscher begannen damit, weibliche Mäuse mit drei Zyklen Paclitaxel zu behandeln, was dem Behandlungsplan in der menschlichen Krebsversorgung entspricht. Danach verbrachten sie Monate damit, die Reaktionen der Tiere auf verschiedene Reize zu überwachen. Mit einem sanften Pinsel testeten sie die Sensibilität gegenüber Berührung und mit einem Tropfen Aceton die Sensibilität gegenüber Kälte; so verfolgten sie, wie die Mäuse im Laufe der Zeit reagierten. Wie erwartet entwickelten die Mäuse eine Sensibilität sowohl gegenüber Berührung als auch gegenüber Kälte. Das Zeitfenster für die Erholung verlief jedoch unterschiedlich. Die Sensibilität gegenüber Berührung verblasste und kehrte innerhalb weniger Monate auf normale Werte zurück. Die Sensibilität gegenüber Kälte hingegen verschwand nicht. Selbst vier Wochen nachdem die Berührungsempfindlichkeit abgeklungen war, reagierten die Mäuse immer noch stark auf die Kälte, indem sie ihre Pfoten wegzogen oder sie vor Unbehagen schüttelten. Dies bestätigte, dass die biologischen Ursachen von Kälte- und Berührungsschmerz verschieden sind und dass der Kälteschmerz noch lange anhalten kann, nachdem die anfängliche Nervirritation scheinbar geheilt ist.

Um zu verstehen, was während dieser Phase des anhaltenden Kälteschmerzes im Inneren der Nerven geschah, untersuchten die Forscher die Hinterwurzelganglien (Dorsal Root Ganglia), Cluster von Nervenzellkörpern, die in der Nähe der Wirbelsönle liegen und als Relaisstation für sensorische Informationen dienen. Sie analysierten die Genaktivität in diesen Zellen und untersuchten, welche Gene aktiviert oder deaktiviert wurden. Sie fanden heraus, dass in den Mäusen, die unter Kälteschmerz litten, die Gene, die für den Aufbau und die Erhaltung der Myelinscheide verantwortlich sind, signifikant heruntergeregelt waren. Die Anweisungen für die Herstellung der fettigen Isolierung wurden ignoriert. Als sie die tatsächlichen Nerven in den Beinen dieser Mäuse betrachteten, stimmten die physischen Beweise mit den genetischen Daten überein. Die Myelinscheiden waren degradiert, erschienen fragmentiert und unvollständig, wodurch die Nervenfasern freiliegen blieben. Dieser Schaden war speziflich für die Kälteschmerzphase; die Mäuse zeigten keine Anzeichen der allgemeinen Entzündung oder Immunzellaktivität, die normalerweise mit einer akuten Nervenverletzung einhergeht.

Die Studie ging dann tiefer, um herauszufinden, warum die Gene für das Myelin verstummt waren. Die Forscher untersuchten das Chromatin, das Material, das die DNA im Zellkern verpackt. Stellen Sie sich das Chromatin wie eine Spule mit Faden vor: Wenn der Faden zu fest gewickelt ist, sind die Gene darauf schwer zu lesen, aber wenn er gelockert wird, können die Gene abgerufen und genutzt werden. Das Team fand heraus, dass in den Mäusen mit Kälteschmerz das Chromatin in den Regionen, die die Myelin-bezogenen Gene enthalten, zu fest gewickelt war. Speziell die Bereiche, in denen Proteine namens Transkriptionsfaktoren binden, um den Prozess des Ablesens dieser Gene zu starten, waren unzugänglich. Zwei dieser Proteine, Egr2 und Yy1, sind dafür bekannt, essenziell zu sein, um Zellen anzuweisen, Myelin zu produzieren. Die Forscher fanden heraus, dass die Bindungsstellen für diese Proteine blockiert waren, was die Zelle daran hinderte, das Signal zur Reparatur der Nervenisolierung zu empfangen.

Interessanterweise fanden die Forscher auch heraus, dass die Zellen, die für die Herstellung von Myelin verantwortlich sind, bekannt als Schwann-Zellen, tatsächlich versuchten, ihre Aufgabe zu erfüllen. Sie detektierten einen Anstieg des Egr2-Proteins in diesen Zellen, was darauf hindeutet, dass die Zellen in einem Zustand bereit zur Reparatur des Schadens waren. Da jedoch die genetischen Schalter durch das unzugängliche Chromatin verriegelt waren, konnten die Zellen nicht die notwendigen Myelinproteine produzieren. Es war, als stünden die Arbeiter mit Werkzeugen bereit, aber die Tür zur Werkstatt sei abgeschlossen. Diese Blockade verhinderte, dass der Reparaturprozess begann, wodurch die Nerven dauerhaft exponiert blieben und der Kälteschmerz ungelöst blieb. Die Studie stellte auch fest, dass die übliche Aufräumtruppe – Immunzellen, die normalerweise Trümmer nach einer Nervenverletzung beseitigen – nicht in hohen Zahlen vorhanden war, was darauf hindeutet, dass der Körper aufgehört hatte, das beschädigte Myelin zu beseitigen, was jegliche Chance auf Erholung weiter verzögerte.

Die Ergebnisse legen nahe, dass das Fortbestehen des Kälteschmerzes durch einen spezifischen Zusammenbruch der Fähigkeit des Körpers angetrieben wird, die genetischen Anweisungen zur Aufrechterhaltung der Nervenisolierung zu lesen. Das Chemotherapeutikum scheint eine langanhaltende Veränderung in der Art und Weise auszulösen, wie die DNA verpackt wird, was effektiv die Gene, die die Nerven gesund halten, zum Schweigen bringt. Dieses Verstummen führt zum Abbau der Myelinscheide, was wiederum dazu führt, dass die Nerven bei Kontakt mit kalten Temperaturen fehlfeuern. Obwohl die Studie an Mäusen durchgeführt wurde, bietet der Mechanismus eine klare Erklärung dafür, warum Kälteschmerz zu einem chronischen, unnachgiebigen Zustand bei Krebspatienten werden kann. Er deutet auf ein spezifisches molekulares Schloss hin, das verhindert, dass sich das Nervensystem selbst heilt, und weist auf ein neues Ziel für potenzielle Therapien hin, die diese genetischen Anweisungen entschlüsseln und es den Nerven ermöglichen könnten, den Schaden zu reparieren, um denjenigen endlich Linderung zu verschaffen, die unter dieser entbehrlichen Nebenwirkung der Krebsbehandlung leiden.