Tau Disaggregation by a CNS-Permeable Small Molecule Reduces Fibril and Oligomer Burden and Preserves Proteostasis and Behavior

अल्जाइमर रोग एक ऐसी स्थिति है जिसमें मस्तिष्क धीरे-धीरे अपनी कार्य करने की क्षमता खो देता है, जिससे याददाश्त कम होना और भ्रम की स्थिति पैदा होती है। दशकों से, वैज्ञानिक जानते हैं कि यह गिरावट मस्तिष्क के भीतर बनने वाले दो मुख्य प्रकार के चिपचिपे प्रोटीन गुच्छों द्वारा संचालित होती है। एक प्रकार, जिसे अमाइलॉइड-बीटा (amyloid-beta) कहा जाता है, तंत्रिका कोशिकाओं की सतह पर चपटे प्लाक बनाता है। दूसरा, जिसे ताऊ (tau) कहा जाता है, कोशिकाओं के भीतर ही मुड़ी हुई गांठों में बदल जाता है। हालांकि हालिया उपचारों ने शरीर को अमाइलॉइड प्लाक को हटाने में सफलतापूर्वक मदद की है, लेकिन ताऊ गांठों को हटाने के लिए अभी तक कोई स्वीकृत दवा मौजूद नहीं है। ये गांठें विशेष रूप से खतरनाक हैं क्योंकि वे एक संक्रामक रोग की तरह मस्तिष्क के एक क्षेत्र से दूसरे क्षेत्र में फैलती हैं, और उनकी उपस्थिति का व्यक्ति के सोचने के कौशल में होने वाली गिरावट के साथ गहरा संबंध है। शोधकर्ताओं के लिए केंद्रीय चुनौती इन मौजूदा ताऊ गांठों को बिना स्थिति को और खराब किए तोड़ने का तरीका खोजना रहा है, क्योंकि एक बड़े गुच्छे को तोड़ने से सैद्धांतिक रूप से छोटे, अधिक जहरीले अंश निकल सकते हैं जो मस्तिष्क को और भी तेजी से नुकसान पहुँचा सकते हैं।

यूनीवर्सिटी ऑफ सदर्न कैलिफोर्निया के शोधकर्ताओं की एक टीम ने इस समस्या से निपटने के लिए एक नया दृष्टिकोण विकसित किया है। उन्होंने एक छोटा रासायनिक अणु डिजाइन किया, जिसे उन्होंने PT-13 नाम दिया, जिसे विशेष रूप रूप से इन ताऊ गांठों को लक्षित करने और उन्हें विघटित करने के लिए बनाया गया है। पिछले प्रयासों के विपरीत, जो गांठों को बनने से रोकने पर केंद्रित थे, यह अणु एक 'डिसएग्रीगेटर' (disaggregator) के रूप में कार्य करता है, जिसका अर्थ है कि यह भौतिक रूप से उलझे हुए रेशों को अलग करता है। वैज्ञानिकों ने ग्रीन टी (हरी चाय) में पाए जाने वाले एक यौगिक पर आधारित एक ज्ञात रासायनिक संरचना से शुरुआत की थी, जिसने टेस्ट ट्यूब में आशाजनक परिणाम दिखाए थे लेकिन वह मानव मस्तिष्क में प्रवेश नहीं कर पा रहा था। रासायनिक संरचना को सावधानीपूर्वक संशोधित करके, उन्होंने कई नए यौगिक बनाए और यह परीक्षण करने के लिए उनका परीक्षण किया कि कौन से यौगिक मस्तिष्क में प्रवेश भी कर सकते हैं और ताऊ को प्रभावी ढंग से तोड़ भी सकते हैं। उन्होंने PT-13 की पहचान सबसे आशाजनक उम्मीदवार के रूप में की, जो एक ऐसा अणु है जो मस्तिष्क के चारों ओर की सुरक्षात्मक बाधा को पार करने के लिए पर्याप्त छोटा है और शरीर के भीतर जीवित रहने के लिए पर्याप्त स्थिर है।

अल्जाइमर के रोगियों के मस्तिष्क ऊतकों का उपयोग करते हुए प्रयोगशाला परीक्षणों में, शोधकर्ताओं ने पाया कि PT-13 एक विशिष्ट तंत्र के माध्यम से काम करता है। यह अणु ताऊ रेशों के साथ खुद को व्यवस्थित करता है, जो अनिवार्य रूप से संरचना में अपना रास्ता बनाता है और उलझे हुए धागों को सुलझाने के लिए मजबूर करता है। इस प्रक्रिया ने बड़े, रस्सी जैसे रेशों और छोटे, गुच्छेदार ओलिगोमर्स (oligomers) दोनों की मात्रा को कम कर दिया, जिन्हें अक्सर अत्यधिक जहरीला माना जाता है। क्षेत्र में एक महत्वपूर्ण प्रश्न यह रहा है कि क्या इन बड़ी गांठों को तोड़ने से अनजाने में इन छोटे, खतरनाक अंशों की बाढ़ आ सकती है। अध्ययन ने स्पष्ट रूप से इसे खारिज कर दिया। जब शोधकर्ताओं ने मस्तिष्क के ऊतकों का PT-13 के साथ उपचार किया, तो उन्होंने बड़े रेशों में कमी और साथ ही छोटे जहरीले गुच्छों में भी कमी देखी, न कि वृद्धि। यह सुझाव देता है कि अणु पूरे ढांचे को सुरक्षित रूप से विघटित करता है, न कि केवल उसे हानिकारक टुकड़ों में बिखेर देता है।

यह देखने के लिए कि क्या यह एक जीवित प्रणाली में काम करता है, टीम ने उन चूहों में PT-13 का परीक्षण किया जिन्हें मनुष्यों में पाए जाने वाले ताऊ गांठों के समान विकसित होने के लिए आनुवंशिक रूप से इंजीनियर किया गया था। इन चूहों को कई महीनों तक सप्ताह में तीन बार इंजेक्शन के माध्यम से दवा दी गई। परिणामों ने दिखाया कि उपचारित चूहे प्लेसबो (placebo) प्राप्त करने वाले चूहों की तुलना में स्मृति और गति के परीक्षणों में काफी बेहतर प्रदर्शन करते हैं। विशेष रूप से, उपचारित चूहे भूलभुलैया (maze) में नेविगेट करने में बेहतर थे और एक घूमती हुई छड़ (rotating rod) पर लंबे समय तक टिके रहे, जो संरक्षित संज्ञानात्मक और मोटर कार्यों का संकेत देता है। जब शोधकर्ताओं ने उपचार के बाद इन चूहों के मस्तिष्क की जांच की, तो उन्होंने हिप्पोकैम्पस (hippocampus) में कम ताऊ गांठें पाईं, जो स्मृति के लिए महत्वपूर्ण क्षेत्र है। इसके अलावा, उपचारित चूहों ने स्वस्थ मस्तिष्क कोशिकाओं के संकेत दिखाए, जिसमें न्यूरॉन्स के बीच बेहतर संरक्षित संबंध और अपशिष्ट प्रोटीन को साफ करने वाली कोशिकीय मशीनरी में बेहतर गतिविधि देखी गई।

अध्ययन ने यह भी देखा कि दवा ने मस्तिष्क के प्राकृतिक सफाई दल (cleanup crew) को कैसे प्रभावित किया। अल्जाइमर रोग में, मस्तिष्क की प्रतिरक्षा कोशिकाएं अक्सर थक जाती हैं और प्रभावी ढंग से काम करना बंद कर देती हैं, जिससे जहरीले प्रोटीन जमा होने लगते हैं। शोधकर्ताओं ने पाया कि PT-13 से उपचारित चूहों में इन प्रतिरक्षा कोशिकाओं के स्तर में उच्च गतिविधि थी, जिससे पता चलता है कि ताऊ गांठों को तोड़ने से मस्तिष्क की मलबे को साफ करने की क्षमता बहाल करने में मदद मिली। इसके अतिरिक्त, क्षतिग्रस्त प्रोटीन को तोड़ने वाली कोशिकीय प्रणालियाँ उपचारित समूह में बेहतर कार्य कर रही थीं। ये निष्कर्ष संकेत देते हैं कि दवा के लाभ केवल गांठों को हटाने से कहीं अधिक हैं; वे मस्तिष्क को उसके प्राकृतिक स्वास्थ्य वातावरण को बनाए रखने की क्षमता को पुनः प्राप्त करने में मदद करते प्रतीत होते हैं।

हालांकि यह शोध एक महत्वपूर्ण कदम है, लेकिन यह चूहों और टेस्ट ट्यूब में किया गया एक प्रीक्लिनिकल अध्ययन है। निष्कर्ष दर्शाते हैं कि एक छोटा अणु सुरक्षित रूप से मस्तिष्क में प्रवेश कर सकता है, मौजूदा ताऊ समूहों को तोड़ सकता है, और विषाक्त दुष्प्रभावों के बिना मस्तिष्क के कार्य में सुधार कर सकता है। यह कार्य एक ठोस उदाहरण प्रदान करता है कि प्रोटीन के गुच्छों को तोड़ना न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के उपचार के लिए एक व्यवहार्य रणनीति है। यह दवा विकास के लिए एक नया मार्ग प्रदान करता है, जो केवल नई गांठों के निर्माण को रोकने से आगे बढ़कर पहले से मौजूद गांठों को सक्रिय रूप से हटाने की ओर बढ़ता है। इन मॉडलों में PT-13 की सफलता यह सुझाव देती है कि समान दृष्टिकोण अंततः उन उपचारों की ओर ले जा सकते हैं जो अल्जाइमर और संबंधित स्थितियों से जूझ रहे लोगों की याददाश्त और गति को संरक्षित करने में मदद कर सकते हैं।