Tau Disaggregation by a CNS-Permeable Small Molecule Reduces Fibril and Oligomer Burden and Preserves Proteostasis and Behavior

De ziekte van Alzheimer is een aandoening waarbij de hersenen langzaam hun vermogen verliezen om te functioneren, wat leidt tot geheugenverlies en verwarring. Decennialang wisten wetenschappers dat deze achteruitgang wordt gedreven door twee hoofdvormen van kleverige eiwitophopingen die zich in de hersenen vormen. Eén type, genaamd amyloïd-bèta, vormt platte plaques op het oppervlak van zenuwcellen. De andere, genaamd tau, draait zich in de cellen zelf in geknoopte strengen. Hoewel recente behandelingen er succesvol in zijn geslaagd om het lichaam de amyloïdplaque's te laten opruimen, bestaat er nog geen goedgekeurd medicijn om de tau-klitten te verwijderen. Deze klitten zijn bijzonder gevaarlijk omdat ze zich van het ene hersengebied naar het andere verspreiden als een besmetting, en hun aanwezigheid correleert sterk met de snelheid waarmee de denkvaardigheden van een persoon achteruitgaan. De centrale uitdaging voor onderzoekers is geweest om een manier te vinden om deze bestaande tau-knopen uit elkaar te halen zonder de situatie erger te maken, aangezien het afbreken van een grote klomp theoretisch kleinere, meer toxische fragmenten zou kunnen vrijgeven die de hersenen nog sneller beschadigen.

Een team van onderzoekers aan de University of Southern California heeft een nieuwe aanpak ontwikkeld om dit probleem aan te pakken. Ze ontwierpen een klein chemisch molecuul, dat ze PT-13 noemden, specifiek om deze tau-klitten aan te pakken en te ontmantelen. In tegen tegenstelling tot eerdere pogingen die zich richtten op het voorkomen van de vorming van de klitten, werkt dit molecuul als een disaggregator, wat betekent dat het de verstrengelde vezels fysiek uit elkaar trekt. De wetenschappers begonnen met een bekende chemische structuur gebaseerd op een verbinding gevonden in groene thee, die veelbelovend was in reageerbuizen maar niet in de menselijke hersenen kon binnendringen. Door de chemische structuur zorgvuldig aan te passen, creëerden ze een reeks nieuwe verbindingen en testten ze welke ervan zowel de hersenen konden binnendringen als effectief tau konden afbreken. Ze identificeerden PT-13 als de meest veelbelovende kandidaat, een molecuul dat klein genoeg is om de beschermende barrière rond de hersenen te passeren en stabiel genoeg is om in het lichaam te overleven.

In laboratoriumtests met hersenweefsel van patiënten met de ziekte van Alzheimer, vonden de onderzoekers dat PT-13 werkte via een specifiek mechanisme. Het molecuul stapelt zichzelf langs de tau-vezels, waardoor het zich als het ware tussen de structuur wringt en de verstrengelde strengen dwingt om te ontrafelen. Dit proces verminderde de hoeveelheid van zowel de grote, touwachtige klitten als de kleinere, geklumpten oligomeren die vaak als zeer toxisch worden beschouwd. Een cruciale vraag in het vakgebied was of het afbreken van deze grote klitten per ongelagtig een vloedgolf van deze kleinere, gevaarlijke fragmenten zou creëren. De studie sloot dit expliciet uit. Wanneer de onderzoekers het hersenweefsel behandelden met PT-13, observeerden zij een afname van de grote klitten en een gelijktijdige afname van de kleinere toxische klontjes, in plaats van een toename. Dit suggereert dat het molecuul de gehele structuur veilig ontmantelt, in plaats van deze slechts in schadelijke stukjes te versplinteren.

Om te zien of dit ook in een levend systeem werkte, testte het team PT-13 bij muizen die genetisch gemanipuleerd waren om tau-klitten te ontwikkelen die vergelijkbaar zijn met die bij mensen. Deze muizen kregen het medicijn via injecties drie keer per week gedurende enkele maanden. De resultaten toonden aan dat de behandelde muizen aanzienlijk beter presteerden op testen van geheugen en beweging vergeleken met muizen die een placebo kregen. Specifiek waren de behandelde muizen beter in het navigeren door een doolhof en bleven ze langer op een roterende staaf, wat wijst op behouden cognitieve en motorische functies. Wanneer de onderzoekers na de behandeling de hersenen van deze muizen onderzochten, vonden zij minder tau-klitten in de hippocampus, een gebied dat cruciaal is voor het geheugen. Bovendien vertoonden de behandelde muizen tekenen van gezondere hersencellen, met beter bewaarde verbindingen tussen neuronen en een verbeterde activiteit in de cellulaire machinerie die verantwoordelijk is voor het opruimen van afvaleiwitten.

De studie onderzocht ook hoe het medicijn de natuurlijke opruimploeg van de hersenen beïnvloedde. Bij de ziekte van Alzheimer raken de immuuncellen van de hersenen vaak uitgeput en stoppen ze effectief te werken, waardoor toxische eiwitten zich ophopen. De onderzoekers vonden dat de met PT-13 behandelde muizen hogere niveaus van activiteit vertoonden in deze immuuncellen, wat suggereert dat het afbreken van de tau-klitten hielp om het vermogen van de hersenen te herstellen om puin op te ruimen. Daarnaast functioneerden de cellulaire systemen die beschadigde eiwitten afbreken beter in de behandelde groep. Deze bevindingen wijzen erop dat de voordelen van het medicijn verder gaan dan alleen het verwijderen van de klitten; ze lijken de hersenen te helpen hun natuurlijke vermogen te herstellen om een gezonde interne omgeving te onderhouden.

Hoewel dit onderzoek een belangrijke stap voorwaarts is, blijft het een preklinische studie uitgevoerd in muizen en reageerbuizen. De bevindingen demonstreren dat een klein molecuul veilig de hersenen kan binnendringen, bestaande tau-aggregaten kan afbreken en de hersenfunctie kan verbeteren zonder toxische bijwerkingen te veroorzaken. Het werk biedt een concreet voorbeeld dat het ontmantelen van eiwitklonters een levensvatbare strategie is voor het behandelen van neurodegeneratieve ziekten. Het biedt een nieuw pad voor de ontwikkeling van geneesmiddelen, waarbij de focus verschuift van het simpelweg blokkeren van de vorming van nieuwe klitten naar het actief verwijderen van de klitten die er al zijn. Het succes van PT-13 in deze modellen suggereert dat vergelijkbare benaderingen uiteindelijk kunnen leiden tot therapieën die helpen het geheugen en de beweging te behouden bij mensen die lijden aan Alzheimer en gerelateerde aandoeningen.