Protein language models learn the underlying accessibility of mutations alongside protein fitness landscapes
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि प्रोटीन भाषा मॉडल संरचनात्मक फिटनेस (structural fitness) को उत्परिवर्तनीय आपूर्ति पूर्वाग्रहों (mutational supply biases) के साथ मिला देते हैं, जिससे यह स्पष्ट होता है कि इन कारकों को स्पष्ट रूप से अलग करने से उभरते हुए वायरल वेरिएंट्स का पूर्वानुमान बेहतर होता है और साथ ही यह भी पुष्ट होता है कि स्थापित वेरिएंट्स की आवृत्ति पर चयन (selection) का प्रभुत्व रहता है।
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वायरस लगातार बदल रहे हैं, जीवित रहने के लिए अपने जेनेटिक कोड में सूक्ष्म निर्माण खंडों (building blocks) को बदलते रहते हैं। वैज्ञानिकों ने हाल ही में शक्तिशाली कंप्यूटर प्रोग्राम विकसित किए हैं, जिन्हें प्रोटीन लैंग्वेज मॉडल कहा जाता है, जो इन जेनेटिक अनुक्रमों को पढ़ सकते हैं और यह अनुमान लगा सकते हैं कि अगले कौन से बदलाव होने की संभावना है। इन उपकरणों को प्राकृतिक प्रोटीन अनुक्रमों के विशाल पुस्तकालयों पर प्रशिक्षित किया गया था, जिससे उन्होंने जीवन के "व्याकरण" को सीखा ताकि यह अनुमान लगाया जा सके कि भविष्य में वायरस कैसा दिखेगा। यह उम्मीद रही है कि ये प्रोग्राम वायरल फिटनेस के परिदृश्य (landscape) का मानचित्र बना सकेंगे, जिससे शोधकर्ताओं को यह पता चल सके कि कौन से उत्परिवर्तन (mutations) वायरस को फैलने में मदद करेंगे और कौन से उसे विफल कर देंगे। यह क्षमता सार्वजनिक स्वास्थ्य के लिए अत्यंत महत्वपूर्ण है, विशेष रूप से इन्फ्लुएंजा जैसी बीमारियों के लिए, जहाँ सीजन शुरू होने से महीनों पहले प्रभावी टीके डिजाइन करने का एकमात्र तरीका अगले प्रमुख स्ट्रेन का पूर्वानुमान लगाना है।
हालाँकि, एक नया अध्ययन बताता है कि ये कंप्यूटर प्रोग्राम न केवल वायरस की उत्तरजीविता आवश्यकताओं के बारे में सीख रहे हैं; वे इस बारे में भी सीख रहे हैं कि उत्परिवर्तन कैसे होने की यांत्रिक सीमाएँ (mechanical limits) होती हैं। शोधकर्ताओं ने पाया कि मॉडलों ने एक छिपा हुआ पूर्वाग्रह (bias) आत्मसात कर लिया है: वे जानते हैं कि जेनेटिक बदलाव करना आसान क्यों है क्योंकि डीएनए की संरचना ऐसी ही है। कुछ अमीनो एसिड परिवर्तन जेनेटिक कोड में केवल एक अक्षर के बदलाव की आवश्यकता रखते हैं, जबकि अन्य के लिए दो या तीन की आवश्यकता होती है। चूंकि मॉडलों को वास्तविक दुनिया के डेटा पर प्रशिक्षित किया गया था, इसलिए उन्होंने सीखा कि आसान बदलाव अधिक बार होते हैं, न कि इसलिए कि वे वायरस के लिए बेहतर हैं, बल्कि इसलिए क्योंकि वे अधिक सुलभ (accessible) हैं। यह एक भ्रम पैदा करता है जहाँ मॉडल का उत्परिवर्तन की सफलता का पूर्वानुमान वास्तव में इस बात का मिश्रण होता है कि उत्परिवर्तन वायरस के लिए कितना अच्छा है और उसे बनाना कितना आसान है।
इस मिश्रण को सुलझाने के लिए, शोधकर्ताओं ने इन्फ्लुएंजा ए वायरस के एक नए वंश (lineage), जिसे K वंश के रूप में जाना जाता है, के हालिया उद्भव का उपयोग एक 'स्ट्रेस टेस्ट' के रूप में किया। यह नया स्ट्रेन अपने पूर्वज की तुलना में अपने मुख्य सतही प्रोटीन में नौ विशिष्ट परिवर्तनों के साथ प्रकट हुआ। इन परिवर्तनों का विश्लेषण करके, टीम ने पाया कि कंप्यूटर मॉडलों ने वास्तव में उत्परिवर्तन संबंधी सुलभता (mutational accessibility) के नियमों को सीख लिया था। वे इस आधार पर भविष्यवाणी कर सकते थे कि अमीनो एसिड के कौन से बदलाव होने की संभावना है, यह देखते हुए कि कितने जेनेटिक चरणों की आवश्यकता थी, भले ही मॉडलों को जेनेटिक कोड नहीं, बल्कि केवल अंतिम प्रोटीन आकार दिखाए गए थे। अध्ययन ने दिखाया कि जब इन मॉडलों को विशिष्ट वायरल डेटा पर फाइन-ट्यून किया गया, तो वे इन यांत्रिक बाधाओं को पहचानने में और भी बेहतर हो गए, जिससे वे प्रभावी रूप से यह सीख गए कि किन समानार्थी जेनेटिक कोडों (synonymous genetic codes) का उपयोग किया जा रहा था और एक प्रतिकृति (replication) के एक चक्र में एक विशिष्ट उत्परिवर्तन होने की कितनी संभावना थी।
शोधकर्ताओं ने फिर यह परीक्षण किया कि क्या इस छिपे हुए ज्ञान ने उनकी भविष्य की भविष्यवाणी करने की क्षमता में मदद की या नुकसान पहुँचाया। जब लक्ष्य यह अनुमान लगाना था कि जनसंख्या में कौन से नए उत्परिवर्तन वास्तव में दिखाई देंगे, तो उत्परिवर्तन संबंधी सुलभता के बारे में स्पष्ट जानकारी जोड़ने से मॉडलों में काफी सुधार हुआ। इसने उन्हें असंभव या अत्यधिक अवास्तविक परिवर्तनों को फ़िल्टर करने में मदद की, जिससे संभावनाओं की विशाल संख्या को उन विकल्पों तक सीमित किया जा सका जो वास्तव में सुलभ थे। हालाँकि, परिणाम तब उलट गए जब शोधकर्ताओं ने यह अनुमान लगाने की कोशिश की कि एक बार उत्पन्न होने के बाद एक उत्परिवर्तन कितना सफल होगा। इस मामले में, मॉडल तब बेहतर प्रदर्शन करते थे जब उत्परिवर्तन संबंधी सुलभता का प्रभाव हटा दिया गया था। यह सुझाव देता है कि एक बार जब कोई उत्परिवर्तन बनने की प्रारंभिक बाधा को पार कर लेता है, तो उसका प्रसार लगभग पूरी तरह से प्राकृतिक चयन (natural selection) और वायरस की फिटनेस द्वारा संचालित होता है, न कि इस बात से कि उसे बनाना कितना आसान था।
अध्ययन ने यह भी देखा कि ये मॉडल प्रयोगशाला प्रयोगों में कैसे प्रदर्शन करते हैं जो वायरल प्रोटीन की वास्तविक फिटनेस को मापते हैं। शोधकर्ताओं ने पाया कि मॉडलों के पूर्वानुमान अक्सर उन्हीं उत्परिवर्तन पूर्वाग्रहों से प्रभावित थे जो उन्होंने सीखे थे। जब टीम ने मॉडलों को इन 'आसान-से-बनाने वाले' उत्परिवर्तनों के प्रभाव को कम करने के लिए समायोजित किया, तो प्रोटीन फिटनेस के पूर्वानुमान अधिक सटीक हो गए। यह इंगित करता है कि मॉडल पहले उन उत्परिवर्तनों को बहुत अधिक श्रेय दे रहे थे जो वायरस के लिए सर्वश्रेष्ठ होने के बजाय केवल आसानी से उत्पन्न होने के कारण सामान्य थे। निष्कर्ष बताते हैं कि वायरस के विकास का सबसे सटीक चित्र प्राप्त करने के लिए, वैज्ञानिकों को दो शक्तियों को अलग करने की आवश्यकता है: उत्परिवर्तन होने की कच्ची संभावना और अस्तित्व में होने के बाद उस उत्परिवर्तन का जैविक मूल्य।
इन कारकों को स्पष्ट रूप से अलग करके, शोधकर्ता वायरल विकास के पूर्वानुमान के लिए एक स्पष्ट तरीका प्रस्तावित करते हैं। फिटनेस और सुलभता को एक साथ मिलाने वाले एकल स्कोर पर निर्भर रहने के बजाय, भविष्य के मॉडल स्वतंत्र रूप से एक प्रोटीन की संरचनात्मक फिटनेस की गणना कर सकते हैं और फिर उस पर उत्परिवर्तन होने की संभावना को परत के रूप में जोड़ सकते हैं। यह दृष्टिकोण विकासवादी पूर्वानुमान के लिए एक अधिक यथार्थवादी मानचित्र प्रदान करेगा, जिससे सार्वजनिक स्वास्थ्य अधिकारियों को वास्तव में खतरनाक स्ट्रेन का अनुमान लगाने में मदद मिलेगी। यह सिंथेटिक बायोलॉजी के लिए भी एक स्वच्छ उपकरण प्रदान करता है, जहाँ वैज्ञानिक विकासवादी इतिहास की बाधाओं के बिना प्रोटीन को शून्य से डिजाइन करते हैं। अध्ययन निष्कर्ष निकालता है कि हालांकि वायरल विकास जटिल और स्टोकेस्टिक (stochastic) है, उत्परिवर्तन आपूर्ति और प्राकृतिक चयन की अलग-अलग भूमिकाओं को समझना रोगजनक (pathogen) की अगली चाल का अधिक सटीक और विश्वसनीय पूर्वानुमान लगाने की अनुमति देता है।
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