Protein language models learn the underlying accessibility of mutations alongside protein fitness landscapes
本研究表明，蛋白质语言模型将结构适应性与突变供应偏差相混淆，揭示了显式地解耦这些因素可以提高对新兴病毒变异株的预测能力，同时证实了选择压力在既有变异株频率中占据主导地位。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
病毒在不断变化，通过更换其遗传密码中微小的构建模块来生存。科学家们最近开发了强大的计算机程序，即蛋白质语言模型，这些程序可以读取这些遗传序列，并预测哪些变化在未来更有可能发生。这些工具是在庞大的天然蛋白质序列库上训练出来的，通过学习生命的“语法”来猜测病毒未来的形态。人们曾希望这些程序能够绘制出病毒适应度的景观图，向研究人员展示哪些突变将有助于病毒传播，而哪些会导致其失败。这种能力对于公共卫生至关重要，特别是对于流感等疾病，提前数月预测下一个优势毒株是设计有效疫苗以应对即将到来的季节性的唯一途径。
然而，一项新的研究表明，这些计算机程序不仅学习了关于病毒生存需求的信息，还学习了突变发生的机械限制。研究人员发现，这些模型吸收了一种隐藏的偏差：它们知道哪些遗传变化更容易实现，仅仅是因为 DNA 的结构方式。由于某些氨基酸的变化仅需要遗传密码中一个字母的变化，而另一些则需要两个或三个字母的变化，这些模型由于是在现实世界的数据上训练的，因此学会了那些容易发生的改变出现频率更高，这并非因为它们对病毒更有利，而是因为它们更容易获得。这造成了一种混淆，即模型对突变成功的预测实际上是突变对病毒的益处与创建该突变的难易程度之间的混合体。
为了理清这种混合关系，研究人员利用近期出现的流感 A 病毒新谱系（被称为 K 谱系）作为压力测试。这一新毒株与其祖先相比，在其主要表面蛋白上出现了九个特定的变化。通过分析这些变化，团队发现这些计算机模型确实学习了突变可及性的规则。即使模型本身从未接触过遗传密码，而只看到了最终的蛋白质形状，它们也能根据所需的遗传步骤来预测哪些氨基酸交换很可能发生。研究表明，当这些模型针对特定的病毒数据进行微调时，它们变得更加擅长识别这些机械约束，有效地学习了正在使用的同义遗传密码以及特定突变在单轮复制中发生的可能性。
研究人员随后测试了这种隐藏知识是有助于还是阻碍了他们预测未来的能力。当目标是预测哪些新突变会在群体中出现时，加入关于突变可及性的显式信息显著提高了模型的表现。这有助于它们过滤掉不可能或极不可能的变化，将庞大的可能性范围缩小到那些真正可及的范围内。然而，当研究人员尝试预测一旦某种突变已经出现后，其成功程度如何时，结果却发生了反转。在这种情况下，当移除突变可及性的影响时，模型的表现反而更好。这表明，一旦突变克服了最初被创造出来的障碍，其传播几乎完全由自然选择和病毒的适应度驱动，而不是由它最初产生的难易程度驱动。
该研究还观察了这些模型在衡量病毒蛋白质实际适应度的实验室实验中的表现。研究人员发现，模型的预测经常受到它们所学习到的相同突变偏差的影响。当团队调整模型以降低这些易于生成的突变的影响权重时，蛋白质适应度的预测变得更加准确。这表明，模型此前给予了那些仅仅因为容易产生而常见的突变过高的评价，而不是因为它们对病毒最好。这些发现意味着，要获得关于病毒如何进化的最准确图景，科学家需要将这两个力量分开：突变发生的原始概率与该突变一旦存在后的生物学价值。
通过明确地分离这些因素，研究人员提出了一种更清晰的预测病毒演化的方法。与其依赖于一个将适应度和可及性混合在一起的单一评分，未来的模型可以独立计算蛋白质的结构适应度，然后叠加突变发生的概率。这种方法将为进化预测提供一个更真实的地图，帮助公共卫生官员预判哪些毒株是真正危险的。它也为合成生物学提供了一个更纯粹的工具，在那里科学家们从头开始设计蛋白质，而不受进化历史的约束。研究结论指出，虽然病毒进化是复杂且具有随机性的，但理解突变供应与自然选择之间截然不同的角色，可以实现对病原体下一步行动更精确、更可靠的预测。
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