Rescue schizophrenia-related phenotypes caused by Setd1a deficiency by histone demethylase inhibitors

अपने मस्तिष्क की कल्पना एक विशाल, हलचल भरी लाइब्रेरी के रूप में करें जहाँ हर विचार, स्मृति और भावना एक शेल्फ पर रखी किताब है। इस लाइब्रेरी को सुचारू रूप से चलाने के लिए, आपको पुस्तकालयाध्यक्षों (librarians) की एक टीम की आवश्यकता है जो यह जानते हों कि नई किताबों को कहाँ रखना है और मौजूदा किताबों को कैसे व्यवस्थित करना है। इन पुस्तकालयाध्यक्षों द्वारा उपयोग किए जाने वाले सबसे महत्वपूर्ण उपकरणों में से एक एक विशेष "हाइलाइटर" है जो कुछ किताबों को "महत्वपूर्ण" या "सक्रिय" के रूप में चिह्नित करता है, जिससे यह सुनिश्चित होता है कि वे आसानी से मिल सकें और पढ़ी जा सकेंं। विज्ञान की दुनिया में, यह हाइलाइटर एक रासायनिक टैग है जिसे H3K4me3 कहा जाता है, और इसे लगाने वाला पुस्तकालयाध्यक्ष एक प्रोटीन है जिसे SETD1A कहते हैं। जब यह पुस्तकालयाध्यक्ष गायब होता है या सही ढंग से काम नहीं करता है, तो लाइब्रेरी अस्त-व्यस्त हो जाती है; महत्वपूर्ण किताबें खो जाती हैं, और गलत किताबें पढ़ी जाने लगती हैं। इस विशिष्ट प्रकार की पुस्तकालयाध्यक्ष संबंधी समस्या को सिज़ोफ्रेनिया (schizophrenia) नामक एक गंभीर स्थिति से जोड़ा गया है, जो एक जटिल विकार है और व्यक्ति के सोचने और महसूस करने के तरीके को प्रभावित करता है। वैज्ञानिक लंबे समय से जानते थे कि SETD1A जीन के एक हिस्से का खो जाना इस स्थिति के लिए एक प्रमुख जोखिम कारक है, लेकिन वे पूरी तरह से यह नहीं समझ पाए थे कि मस्तिष्क में यह गड़बड़ी कहाँ होती है या इसे कैसे ठीक किया जाए।

अब, आइए इस नए शोध की कहानी में उतरें। वैज्ञानिकों ने जासूसी करने का निर्णय लिया, लेकिन किसी लापता व्यक्ति की तलाश करने के बजाय, वे मस्तिष्क के उन विशिष्ट मोहल्लों (neighborhoods) की तलाश कर रहे थे जो तब पीड़ित होते हैं जब SETD1A पुस्तकालयाध्यक्ष गायब होता है। उन्होंने विशेष चूहे बनाए जिनमें Setd1a जीन की केवल एक प्रति गायब थी (उन्हें "हैप्लोइनसफिशिएंट" या "haploinsufficient" बनाना, यानी उनके पास सामान्य मात्रा का केवल आधा पुस्तकालयाध्यक्ष उपलब्ध था)। वे जानते थे कि मस्तिष्क का अगला हिस्सा, प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स (prefrontal cortex), पहले से ही प्रभावित होने के लिए जाना जाता था, लेकिन वे यह देखना चाहते थे कि क्या अन्य क्षेत्र भी गुप्त रूप से पीड़ित हो रहे हैं। उन्होंने खोजा कि कहानी केवल मस्तिष्क के अगले हिस्से के बारे में नहीं थी। डोर्सल स्ट्रिएटम (dorsal striatum - एक गहरा क्षेत्र जो गति और आदतों से जुड़ा है) और मेडियोडोर्सल थैलेमस (mediodorsal thalamus - सूचनाओं के लिए एक रिले स्टेशन) भी संकट के बड़े संकेत दिखा रहे थे। वास्तव में, इन क्षेत्रों में अपने स्वयं के अद्वितीय "अव्यवस्थित लाइब्रेरी" वाली समस्याएँ थीं, जहाँ मस्तिष्क के अगले हिस्से की तुलना में अलग-अलग किताबें आपस में मिल गई थीं। और भी दिलचस्प बात यह है कि जिन जीनों में इन गहरे मस्तिष्क क्षेत्रों में गड़बड़ी हो रही थी, वे वही जीन थे जिन्हें वैज्ञानिकों ने पहले ही मनुष्यों में सिज़ोफ्रेनिया के जोखिम के रूप में चिह्नित किया था। यह सुझाव देता है कि समस्या केवल एक स्थान पर नहीं है; यह एक क्षेत्र-विशिष्ट संकट है जो यह समझाने में मदद करता है कि यह स्थिति व्यवहार को इतने जटिल तरीकों से क्यों प्रभावित करती है।

लेकिन इस शोध पत्र का असली जादू तब आता है जब वैज्ञानिक उस गड़बड़ी को ठीक करने की कोशिश करते हैं। उन्होंने एक बड़ा सवाल पूछा: यदि पुस्तकालयाध्यक्ष गायब है, तो क्या हम उस "इरेज़र" (मिटाने वाले) को रोक सकते हैं जो हाइलाइटर के निशानों को मिटा देता है? उन्होंने छह अलग-अलग रासायनिक उपकरणों का परीक्षण किया जो इन इरेज़रों (विशेष रूप से LSD1 नामक डिमिथाइलेज के अवरोधकों/inhibitors) को रोकने के लिए डिज़ाइन किए गए थे। छह में से, एक रासायनिक उपकरण जिसे TAK-418 कहा जाता है, एक सुपरहीरो की तरह उभरा। जब उन्होंने इन चूहों को (जिनमें Setd1a जीन की कमी थी) यह रसायन दिया, तो इसने चमत्कार कर दिया। इसने न केवल इरेज़र को रोका; बल्कि इसने शेष हाइलाइटर निशानों (H3K4me3) को सामान्य स्तर पर वापस आने की अनुमति दी। इस बहाली ने जीन अभिव्यक्ति (gene expression) को ठीक कर दिया, जिसका अर्थ है कि सही किताबें फिर से पढ़ी जा रही थीं। सबसे महत्वपूर्ण बात यह है कि इसने चूहों के व्यवहार को भी सुधार दिया। जो चूहे पहले सिज़ोफ्रेनिया जैसी संघर्षों के लक्षण दिखा रहे थे, वे अब सामान्य चूहों की तरह व्यवहार करने लगे और उनके मस्तिष्क के संबंध (synapses) भी मरम्मत कर लिए गए। यह शोध पत्र सुझाव देता है कि इस विशिष्ट अवरोधक (inhibitor) का उपयोग करके, हम इस विशिष्ट जेनेटिक ग्लिच के कारण होने वाले लक्षणों को ठीक कर सकते हैं। हालांकि यह एक बड़ी प्रगति है, लेखक सावधानीपूर्वक नोट करते हैं कि यह चूहों में की गई एक खोज है, जो एक ढांचा स्थापित करती है कि कैसे दुर्लभ आनुवंशिक परिवर्तन बड़े व्यवहारिक मुद्दों का कारण बन सकते हैं, और इन विशिष्ट रासायनिक मार्गों को लक्षित करने वाले संभावित भविष्य के उपचारों की ओर मार्ग प्रशस्त करती है।