Rescue schizophrenia-related phenotypes caused by Setd1a deficiency by histone demethylase inhibitors

당신의 뇌를 모든 생각, 기억, 감정이 선반 위의 책이 되는 거대하고 북적이는 도서관이라고 상상해 보세요. 이 도서관이 원활하게 운영되도록 하려면, 새로운 책을 어디에 두어야 할지, 그리고 기존의 책들을 어떻게 정리해야 할지 정확히 아는 사서 팀이 필요합니다. 이 사서들이 사용하는 가장 중요한 도구 중 하나는 특정 책들을 '중요함' 또는 '활성 상태'로 표시하여 찾기 쉽고 읽기 편하게 만드는 특별한 '형광펜'입니다. 과학의 세계에서 이 형광펜은 H3K4me3라고 불리는 화학적 태그이며, 이를 적용하는 사서는 SETD1A라는 단백질입니다. 만약 이 사서가 없거나 제대로 작동하지 않으면 도서관은 엉망이 됩니다. 중요한 책들은 길을 잃고, 대신 엉뚱한 책들이 읽히게 됩니다. 이러한 특정한 종류의 사서 문제는 조현병이라는 심각한 질환과 연결되어 있는데, 이는 사람의 사고와 감정에 영향을 미치는 복잡한 장애입니다. 과학자들은 SETD1A 유전자의 일부를 잃는 것이 이 질환의 주요 위험 요인이라는 것을 오랫동안 알고 있었지만, 이 혼란이 뇌의 어디에서 발생하는지, 혹은 어떻게 이를 고칠 수 있는지는 완전히 이해하지 못했습니다.

이제, 이 새로운 연구의 이야기 속으로 들어가 보겠습니다. 과학자들은 탐정이 되기로 결심했습니다. 하지만 실종된 사람을 찾는 대신, SETD1A 사서가 사라졌을 때 고통받는 뇌의 구체적인 '동네'를 찾기로 했습니다. 그들은 Setd1a 유전자의 복사본을 딱 하나만 잃어버린(즉, '하플로불리션리(haploinsufficiency)', 혹은 평소보다 절반의 사서만 가진 상태가 된) 특수한 생쥐들을 만들었습니다. 그들은 뇌의 앞부분인 전전두엽 피질이 이미 영향을 받는 것으로 알려져 있다는 것을 알고 있었지만, 다른 영역들도 비밀리에 고통받고 있는지 확인하고 싶었습니다. 그들은 이 이야기가 단지 뇌의 앞부분에 관한 것만이 아니라는 것을 발견했습니다. 배측 선조체(운동 및 습관과 관련된 깊은 영역)와 내측 등쪽 시상(정보의 중계소) 또한 심각한 징후를 보이고 있었습니다. 사실, 이 영역들은 전전두엽과는 비교되는 서로 다른 책들이 뒤섞이는, 그들만의 독특한 '엉망이 된 도서관' 문제를 겪고 있었습니다. 더욱 흥란 점은, 이 깊은 뇌 영역에서 엉망이 된 유전자들이 과학자들이 이미 인간의 조현병 위험 요소로 지목했던 유전자들과 동일했다는 것입니다. 이는 문제가 단 한 곳에서만 발생하는 것이 아니라, 왜 이 질환이 인간의 행동에 이토록 복잡한 방식으로 영향을 미치는지 설명해 주는 지역 특이적인 위기임을 시사합니다.

하지만 이 논문의 진짜 마법은 과학자들이 그 혼란을 해결하려고 시도했을 때 나타납니다. 그들은 큰 질문을 던졌습니다. 만약 사서가 없다면, 형광펜 표시를 지워버리는 '지우개'를 막을 수 있을까? 그들은 이 지우개(구체적으로는 LSD1이라 불리는 탈메틸화 효소)를 차단하도록 설계된 여섯 가지의 서로 다른 화학적 도구를 테스트했습니다. 여섯 가지 중 TAK-418이라는 이름의 화학 물질이 슈퍼히어로처럼 두드러졌습니다. 그들이 Setd1a 유전자가 결핍된 생쥐들에게 이 화학 물질을 투여했을 때, 그것은 놀라운 효과를 보였습니다. 그것은 단순히 지우개를 멈추는 것에 그치지 않고, 남아있는 형광펜 표시(H3K4me3)가 정상 수준으로 돌아오도록 했습니다. 이러한 복원은 유전자 발현을 정상화했으며, 이는 곧 올바른 책들이 다시 읽히고 있음을 의미했습니다. 가장 중요한 것은, 이것이 생쥐의 행동을 구제했다는 점입니다. 이전에 조현병과 유사한 어려움을 보이던 생쥐들이 더 정상적인 생쥐처럼 행동하기 시작했고, 그들의 뇌 연결(시냅스)도 복구되었습니다. 이 논문은 이 특정 억제제를 사용함으로써 이 특정한 유전적 결함으로 인한 증상을 구제할 수 있을지도 모른다고 제안합니다. 비록 이것이 큰 진전이긴 하지만, 저자들은 이것이 생쥐를 대상으로 한 발견임을 주의 깊게 언급하며, 희귀한 유전적 변화가 어떻게 큰 행동 문제로 이어질 수 있는지에 대한 틀을 세우고, 이러한 특정 화학적 경로를 표적으로 하는 잠재적인 미래 치료법을 향한 길을 제시하고 있습니다.