The KRAS G12C Inhibitor Divarasib Stabilizes RBM39 and Antagonizes Aryl-Sulfonamide Degraders
यह अध्ययन प्रकट करता है कि KRAS G12C अवरोधक डिवारासिब (divarasib) गैर-सहसंयोजक रूप से स्प्लिसिंग कारक RBM39 से जुड़ता है और उसे स्थिर करता है, जिससे वह RBM39 डिग्रेडर्स का विरोध करता है और एक RBM39-INSR सिग्नलिंग अक्ष के माध्यम से कोशिकीय साइटोटॉक्सिसिटी को नियंत्रित करता है।
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कैंसर अक्सर तब शुरू होता है जब कोशिका का आंतरिक स्विच "ऑन" स्थिति में फंस जाता है, जो इसे अनियंत्रित रूप से बढ़ने और विभाजित होने के लिए प्रेरित करता है। सबसे आम स्विचों में से एक KRAS नामक प्रोटीन से संबंधित है, जो कोशिका के लिए एक आणविक संकेत हैंडलर (molecular signal handler) के रूप में कार्य करता है। दशकों तक, वैज्ञानिकों ने इस प्रोटीन को दवाओं के माध्यम से लक्षित करना असंभव माना क्योंकि यह चिकना और फिसलन भरा है, जिसमें दवा के पकड़ बनाने के लिए कोई स्पष्ट स्थान नहीं मिलता। हालाँकि, शोधकर्ताओं ने हाल ही में KRAS जीन में एक विशिष्ट उत्परिवर्तन (mutation) की खोज की है जो प्रोटीन की सतह पर एक छोटा, चिपचिपा स्थान बनाता है। इस सफलता ने उन दवाओं को विकसित करने का मार्ग प्रश्वस्त किया जो उस स्थान पर लॉक हो सकें और संकेत को बंद कर सकें। जबकि इन नई दवाओं ने फेफड़ों के कैंसर के उपचार में बड़ी आशा दिखाई है, रोगी इनके प्रति अलग-अलग तरह से प्रतिक्रिया करते हैं, और कुछ को अप्रत्याशित दुष्प्रभाव भी होते हैं। यह भिन्नता यह सुझाव देती है कि ये दवाएं केवल अटके हुए स्विच को बंद करने से कहीं अधिक काम कर रही हैं; वे कोशिका के अन्य हिस्सों के साथ ऐसे तरीकों से अंतःक्रिया (interact) कर रही हैं जिन्हें वैज्ञानिक अभी तक पूरी तरह से नहीं समझ पाए हैं।
एक नए अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने एक ऐसी विधि का उपयोग करके इन छिपी हुई अंतःक्रियाओं को उजागर करने का प्रयास किया जो यह देखती है कि दवाएं कोशिका के भीतर प्रोटीनों की भौतिक स्थिरता को कैसे बदलती हैं। उन्होंने 'डिवारासिब' (divarasib) नामक एक विशिष्ट दवा पर ध्यान केंद्रित किया, जिसे फेफड़ों के कैंसर में उत्परिवर्तित KRAS प्रोटीन को लक्षित करने के लिए डिज़ाइन किया गया है। जबकि दवा और प्रोटीन के बीच रासायनिक बंध (chemical bonds) खोजने वाले मानक परीक्षणों ने केवल इच्छित लक्ष्य को ही पाया, शोधकर्ताओं ने एक अलग दृष्टिकोण का उपयोग किया जो यह मापता है कि तनाव के संपर्क में आने पर प्रोटीन अपना आकार कितनी अच्छी तरह बनाए रखते हैं। कोशिका नमूनों को दवा के साथ उपचारित करने और फिर धीरे-धीरे तनाव बढ़ाने के बाद, वे देख सके कि कौन से प्रोटीन अधिक स्थिर हुए और टूटने के प्रति प्रतिरोधी बने रहे। इस तकनीक ने खुलासा किया कि डिवारासिब न केवल KRAS प्रोटीन से चिपक रहा था; बल्कि यह RBM39 नामक एक पूरी तरह से अलग प्रोटीन से भी जुड़ रहा था। यह खोज महत्वपूर्ण थी क्योंकि मानक परीक्षणों ने इस अंतःक्रिया को पूरी तरह से मिस कर दिया था, जो यह सुझाव देता है कि दवा पहले की तुलना में अधिक जटिल तरीके से कोशिका के साथ जुड़ रही है।
शोधकर्ताओं ने पुष्टि की कि डिवारासिब बिना किसी स्थायी रासायनिक बंधन के सीधे RBM39 से जुड़ता है, जो एक स्थिर हाथ की तरह कार्य करता है जो प्रोटीन को एक साथ थामे रखता है। कोशिकाओं में, इस जुड़ाव का एक स्पष्ट प्रभाव पड़ा: इसने RBM39 की मात्रा को बढ़ा दिया और प्रोटीन को अधिक समय तक टिके रहने में मदद की। यह खोज तब और भी महत्वपूर्ण हो गई जब टीम ने 'डिग्रेडर्स' (degraders) के रूप में ज्ञात कैंसर दवाओं के एक अलग वर्ग के साथ डिवारासिब की अंतःक्रिया का अवलोकन किया। ये डिग्रेडर दवाएं RBM39 को नष्ट करने के लिए टैग करती हैं, जिससे प्रभावी रूप से इसे कैंसर के विकास को रोकने के लिए कोशिका से हटा दिया जाता है। अध्ययन ने दिखाया कि डिवारासिब इन डिग्रेडर्स के विरुद्ध एक ढाल के रूप में कार्य करता है। जब कोशिकाओं को KRAS दवा और एक डिग्रेडर दोनों के साथ उपचारित किया गया, तो KRAS दवा ने डिग्रेडर को RBM39 को नष्ट करने से रोक दिया। इस आपसी हस्तक्षेप का अर्थ था कि दोनों प्रकार की दवाएं एक-दूसरे के प्रभाव को कम कर देती हैं, जिससे कैंसर कोशिकाओं को प्रभावी ढंग से मारने की क्षमता कम हो जाती है।
प्रोटीन की सुरक्षा करने के अलावा, शोधकर्ताओं ने इस स्थिरीकरण (stabilization) के परिणामों को इंसुलिन रिसेप्टर से जुड़े एक विशिष्ट सिग्नलिंग मार्ग तक ट्रैक किया। RBM39 यह नियंत्रित करने में मदद करने के लिए जाना जाता है कि आनुवंशिक निर्देशों को कैसे पढ़ा और संपादित किया जाता है, और अध्ययन में पाया गया कि जब डिवारासिब ने RBM39 को स्थिर किया, तो इसने इंसुलिन रिसेप्टर जीन के प्रसंस्करण (processing) को बदल दिया। विशेष रूप से, इसने प्रभावित किया कि इंसुलिन रिसेप्टर का कौन सा संस्करण उत्पादित होता है, जिससे संतुलन उस रूप की ओर झुक गया जो स्वस्थ कोशिकाओं में अधिक सामान्य है। जब शोधकर्ताओं ने RBM39 या इंसुलिन रिसेप्टर के स्तर को कम करके इस प्रभाव को रोका, तो कैंसर कोशिकाएं डिवारासिब की मारने वाली शक्ति के प्रति कम संवेदनशील हो गईं। यह सुझाव देता है कि दवा की RBM39 को स्थिर करने और इंसुलिन रिसेप्टर सिग्नलिंग को बदलने की क्षमता इसके कार्य करने का एक प्रमुख हिस्सा है, और शायद यही कारण है कि यह कुछ दुष्प्रभाव पैदा करती है या रोगियों के बीच इसकी प्रभावशीलता भिन्न होती है।
यह अध्ययन वैज्ञानिकों द्वारा ड्रग टारगेट खोजने के वर्तमान तरीके की एक महत्वपूर्ण सीमा को रेखांकित करता है। पारंपरिक तरीके वहां उत्कृष्ट हैं जहां एक दवा रासायनिक बंधन बनाती है, लेकिन वे उन अंतःक्रियाओं को अक्सर चूक जाते हैं जहां एक दवा केवल प्रोटीन को उसकी जगह पर थामे रखती है बिना उससे बंधे। स्थिरता-आधारित प्रोफाइलिंग (stability-based profiling) का उपयोग करके, शोधकर्ता दवा की गतिविधि की एक छिपी हुई परत देखने में सक्षम हुए जिसे पारंपरिक परीक्षणों ने अनदेखा कर दिया था। यह कार्य न केवल डिवारासिब के लिए एक नया लक्ष्य पहचानता है; बल्कि यह शक्तिशाली दवाओं के कार्य करने के बारे में सोचने का एक नया तरीका भी प्रदान करता है। यह सुझाव देता है कि उपचार की सफलता या विफलता कई प्रोटीनों के नाजुक संतुलन पर निर्भर हो सकती है, न कि केवल उस एक प्रोटीन पर जिसे दवा मूल रूप से लक्षित करने के लिए डिज़ाइन की गई थी। रोगियों और डॉक्टरों के लिए, इसका अर्थ है कि इन माध्यमिक अंतःक्रियाओं को समझना उपचार से किसे लाभ होगा, यह अनुमान लगाने और ऐसी दवाओं के बेहतर संयोजन को डिजाइन करने के लिए आवश्यक हो सकता है जो एक-दूसरे के विरुद्ध काम करने के बजाय एक साथ मिलकर काम करें।
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