Patient-Derived hiPSC-Cardiomyocytes and Engineered Heart Tissues Reveal Distinct Functional Phenotypes in Inherited Cardiomyopathies
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि विशिष्ट HCM और DCM उत्परिवर्तनों (mutations) को धारण करने वाले रोगी-व्युत्पन्न hiPSC-कार्डियोमायोसाइट्स और इंजीनियर हृदय ऊतक, हाइपरट्रॉफिक उत्तेजना के प्रति विभेदात्मक प्रतिक्रियाओं और ऊतक विफलता के अद्वितीय पैटर्न सहित, विशिष्ट जीनोटाइप-निर्भर आणविक, संरचनात्मक और कार्यात्मक फेनोटाइप प्रदर्शित करते हैं, जिससे वंशानुगत कार्डियोमायोपैथी तंत्र और दवा प्रतिक्रियाओं की जांच के लिए इन 3D मॉडलों की वैधता सिद्ध होती है।
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मानव हृदय एक अथक इंजन है, जो शरीर में रक्त के प्रवाह को बनाए रखने के लिए दिन में लगभग एक लाख बार धड़कता है। जब यह इंजन अपने आनुवंशिक ब्लूप्रिंट में किसी दोष के साथ निर्मित होता है, तो इसके परिणाम गंभीर हो सकते हैं। दो सबसे सामान्य वंशानुगत दोष हाइपरट्रॉफिक कार्डियोमायोपैथी (hypertrophic cardiomyopathy) हैं, जहाँ हृदय की मांसपेशी असामान्य रूप से मोटी हो जाती है, और डायलेटेड कार्डियोमायोपैथी (dilated cardiomyopathy) है, जहाँ हृदय बड़ा और कमजोर हो जाता है। दशकों से, वैज्ञानिक यह समझने की कोशिश कर रहे हैं कि ये आनुवंशिक त्रुटियाँ हृदय को विफल होने के लिए कैसे प्रेरित करती हैं, लेकिन जीवित मनुष्यों में इनका अध्ययन करना कठिन है, और पशु मॉडल अक्सर मानव हृदय कोशिकाओं के अद्वितीय जीव विज्ञान को पकड़ने में विफल रहते हैं। इस अंतर को पाटने के लिए, शोधकर्ताओं ने एक शक्तिशाली उपकरण की ओर रुख किया है: मानव प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल्स (human induced pluripotent stem cells)। ये विशेष कोशिकाएं हैं जिन्हें प्रयोगशाला में उगाया जा सकता है और धड़कने वाली हृदय की मांसपेशियों की कोशिकाओं में बदला जा सकता है, जो उस रोगी के सटीक आनुवंशिक स्वरूप को वहन करती हैं जिससे वे आई हैं। इन कोशिकाओं को तीन-आयामी संरचनाओं में उगाकर, जो वास्तविक हृदय के भौतिक तनाव की नकल करते हैं, वैज्ञानिक देख सकते हैं कि रोग कैसे विकसित होता है और कोशिकाएं तनाव के प्रति कैसी प्रतिक्रिया करती हैं, जिससे हृदय विफलता के यांत्रिकी में एक ऐसी खिड़की खुलती है जो पहले देखना असंभव था।
हाल ही में एक अध्ययन में, शोधकर्ताओं की एक टीम ने इस दृष्टिकोण का उपयोग करके इन दो विशिष्ट स्थितियों वाले रोगियों के हृदय कोशिकाओं के विशिष्ट व्यवहारों की जांच की। उन्होंने हृदय कोशिकाओं के तीन प्रकार के कल्चर बनाए: एक स्वस्थ नियंत्रण समूह, एक समूह जिसमें हृदय की मांसपेशियों के मोटा होने का कारण बनने वाला एक ज्ञात आनुवंशिक उत्परिवर्तन (mutation) है, और एक समूह जिसमें हृदय के कमजोर और बड़े होने का कारण बनने वाला उत्परिवर्तन है। शोधकर्ताओं ने इन कोशिकाओं को केवल शांत बैठने के लिए नहीं छोड़ा; उन्होंने उन्हें विशिष्ट रासायनिक संकेतों के अधीन किया जो बीमारी के दौरान हृदय द्वारा महसूस किए जाने वाले तनाव की नकल करते हैं। ऐसा एक संकेत एंडोथेलिन-1 (endothelin-1) नामक पेप्टाइड है, जो स्वाभाविक रूप से हृदय कोशिकाओं को बड़ा होने और अधिक मेहनत करने का निर्देश देता है। टीम ने एक नए यौगिक (compound) का भी परीक्षण किया जिसे कोशिका के भीतर एक विशिष्ट प्रोटीन को रोकने के लिए डिज़ाइन किया गया है जो इस विकास प्रतिक्रिया को चलाने में मदद करता है। उन्होंने बारीकी से देखा कि क्या स्वस्थ कोशिकाओं और रोगग्रस्त कोशिकाओं ने इन संकेतों के प्रति अलग तरह से प्रतिक्रिया की, और क्या नया यौगिक इस प्रतिक्रिया को शांत कर सका।
परिणामों ने खुलासा किया कि कोशिकाओं की आनुवंशिक पृष्ठभूमि ने यह निर्धारित किया कि वे तनाव के प्रति वास्तव में कैसे प्रतिक्रिया करती हैं। जब स्वस्थ हृदय कोशिकाओं को तनाव संकेत के संपर्क में लाया गया, तो उन्होंने विकास और उनकी आंतरिक मशीनरी में बदलाव का एक स्पष्ट, अनुमानित पैटर्न दिखाया। हालांकि, मोटा होने वाले हृदय वाले रोगियों की कोशिकाओं और कमजोर हृदय वाले रोगियों की कोशिकाओं ने इस समान पटकथा का पालन नहीं किया। मोटा होने वाले उत्परिवर्तन वाली कोशिकाओं ने स्वस्थ कोशिकाओं की तुलना में तनाव संकेत के प्रति अलग तरह से प्रतिक्रिया दी, जिससे जीन गतिविधि का एक अनूठा पैटर्न दिखा। कमजोर होने वाले उत्परिवर्तन वाली कोशिकाओं ने और भी अधिक नाटकीय अंतर दिखाया। जब शोधकर्ताओं ने इन कोशिकाओं को तीन-आयामी वातावरण के भौतिक तनाव को झेलने के लिए छोटे, तीन-आयामी ऊतकों (tissues) में बनाया, तो स्वस्थ कोशिकाओं से बने ऊतक एक महीने से अधिक समय तक जुड़े रहे और लगातार धड़कते रहे। मोटा होने वाले उत्परिवर्तन वाले ऊतक भी जुड़े रहे, हालांकि वे स्वस्थ कोशिकाओं की तुलना में कम बल के साथ धड़कते थे। लेकिन कमजोर होने वाले उत्परिवर्तन वाले ऊतक तीन-आयामी वातावरण की भौतिक मांगों में जीवित रहने में सक्षम नहीं थे। वे कुछ ही हफ्तों के भीतर टूटने लगे और धड़कना बंद कर दिया, क्योंकि वे तनाव के तहत अपनी संरचना बनाए रखने में असमर्थ थे।
अध्ययन में इस बात की भी जांच की गई कि जब इन ऊतकों को उनकी सीमाओं तक धकेला जाता है तो क्या होता है। शोधकर्ताओं ने एक ऐसे रसायन का प्रयोग किया जो शरीर की "लड़ो या भागो" (fight or flight) की प्रतिक्रिया की नकल करता है, जो सामान्य रूप से हृदय की गति को तेज और मजबूत बनाता है। स्वस्थ ऊतकों में, इस रसायन का अपेक्षित प्रभाव पड़ा, जिससे धड़कन की गति बढ़ गई। मोटा होने वाले उत्परिवर्तन वाले रोगियों के ऊतकों में, इस रसायन ने आश्चर्यजनक रूप से धड़कन की शक्ति को बढ़ा दिया, जिससे पता चलता है कि ये कोशिकाएं इस प्रकार के तनाव के प्रति अति-संवेदनशील हो सकती हैं। हालांकि, जब शोधकर्ताओं ने विकास प्रतिक्रिया को रोकने के लिए डिज़ाइन किए गए नए यौगिक का उपयोग करने का प्रयास किया, तो परिणाम अप्रत्याशित थे। केवल तनाव प्रतिक्रिया को कम करने के बजाय, इस यौगिक ने स्वस्थ ऊतकों सहित सभी इंजीनियर हृदय ऊतकों को पूरी तरह से धड़कना बंद करने पर मजबूर कर दिया। इससे पता चलता है कि वह प्रोटीन जिसे यह यौगिक लक्षित करता है, हृदय कोशिकाओं के कार्य करने के लिए आवश्यक है, और इसे रोकना कोशिकाओं के जीवित रहने के लिए बहुत खतरनाक है।
ये निष्कर्ष इस बात पर प्रकाश डालते हैं कि हृदय रोग कोई एक समस्या नहीं है जिसका एक ही समाधान हो। वह आनुवंशिक त्रुटि जो हृदय को मोटा होने का कारण बनती है, मोटा होने वाले हृदय के लिए एक अलग सेट के कोशिकीय व्यवहार और प्रतिक्रियाओं की ओर ले जाती है, बजाय उस त्रुटि के जो हृदय को कमजोर करती है। प्रयोगशाला में इन ऊतकों का शारीरिक रूप से बिखर जाना यह दर्शाता है कि हृदय कोशिकाओं की संरचनात्मक अखंडता इस तरह से प्रभावित हुई है कि वे सामान्य भौतिक तनाव को सहने में असमर्थ हैं। यह शारीरिक नाजुकता, इस तथ्य के साथ कि ये कोशिकाएं तनाव संकेतों के प्रति कैसे अनूठी प्रतिक्रिया देती हैं, इस बात की एक स्पष्ट तस्वीर प्रदान करती है कि ये बीमारियां इलाज के लिए इतनी कठिन क्यों हैं। यह अध्ययन पुष्टि करता है कि वास्तविक, तीन-आयामी मॉडल में रोगी-व्युत्पन्न कोशिकाओं का उपयोग इन महत्वपूर्ण अंतरों को प्रकट कर सकता है, जो दिखाता है कि उपचार का मार्ग विशिष्ट आनुवंशिक दोष के अनुरूप तैयार किए गए उपचारों की आवश्यकता है, न कि 'एक ही आकार सबके लिए उपयुक्त' (one-size-fits-all) वाले दृष्टिकोण की। यह शोध हृदय की जटिलता को रेखांकित करता है, जहाँ एक एकल आनुवंशिक टाइपो (typo) दुनिया के प्रति मांसपेशियों की प्रतिक्रिया के नियमों को फिर से लिख सकता है।
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