Patient-Derived hiPSC-Cardiomyocytes and Engineered Heart Tissues Reveal Distinct Functional Phenotypes in Inherited Cardiomyopathies
本研究表明，携带特定肥厚型心肌病（HCM）和扩张型心肌病（DCM）突变的患者来源型人诱导多能干细胞衍生心肌细胞及工程化心脏组织，表现出截然不同的基因型依赖性分子、结构和功能表型，包括对肥厚性刺激的差异化反应以及独特的组织衰竭模式，从而验证了这些三维模型在研究遗传性心肌病机制和药物反应方面的有效性。
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人类的心脏是一个不知疲倦的引擎，每天大约跳动十万次，以维持血液在全身的流动。当这个引擎的遗传蓝图存在缺陷时，后果可能是严重的。两种最常见的遗传缺陷是肥厚型心肌病（心肌异常增厚）和扩张型心肌病（心脏扩大并变弱）。几十年来，科学家们一直试图理解这些遗传错误究竟是如何导致心脏衰竭的，但研究活体人类非常困难，而动物模型往往无法捕捉到人类心肌细胞独特的生物学特性。为了弥补这一差距，研究人员转向了一种强大的工具：人类诱导多能干细胞。这些是可以在实验室中培养并被诱导成为跳动的心肌细胞的特殊细胞，它们携带了来自患者的精确遗传基因。通过将这些细胞生长在能够模拟真实心脏物理压力的三维结构中，科学家可以观察疾病是如何发展的，以及细胞如何对压力做出反应，从而为此前无法观测到的心脏衰竭机制提供了一个窗口。
在最近的一项研究中，一个研究小组利用这种方法调查了这两种截然不同的疾病患者心肌细胞的具体行为。他们创建了三种类型的细胞培养物：一组健康的对照组，一组携带已知会导致心肌增厚基因突变的组，以及一组携带导致心脏变弱、扩大基因突变的组。研究人员并没有让这些细胞静静地待着；他们让这些细胞承受了模拟疾病期间心脏感受到的压力的特定化学信号。其中一种信号是一种被称为内皮素-1（endothelin-1）的肽，它天然地指示心肌细胞长得更大并工作得更努力。该团队还测试了一种旨在阻断细胞内帮助驱动这种生长反应的特定蛋白质的新型化合物。他们密切观察健康细胞和患病细胞对这些信号的反应是否不同，以及这种新化合物是否能平息这种反应。
结果显示，细胞的遗传背景决定了它们对压力的反应方式。当健康的细胞暴露于压力信号时，它们表现出清晰、可预测的生长模式和内部机制变化。然而，来自患有心肌增厚和心肌变弱患者的细胞并未遵循相同的剧本。具有增厚突变的细胞对压力信号的反应与健康细胞不同，表现出独特的基因活动模式。具有变弱突变的细胞表现出了更加剧烈的差异。当研究人员将这些细胞构建成小型三维组织进行强度测试时，由健康细胞制成的组织保持了完整并稳定跳动了超过一个月。由增厚突变制成的组织也保持了完整，尽管其跳动的力量比健康的要小。但是，由变弱突变制成的组织无法在三维环境中承受物理需求。它们在几周内就开始出现裂痕并停止跳动，无法在压力下维持其结构。
研究还探讨了当这些组织被推向极限时会发生什么。研究人员应用了一种模拟人体“战斗或逃跑”反应的化学物质，这种反应通常会让心脏跳动得更快、更强。在健康的组织中，这种化学物质产生了预期的效果，增加了跳动的速度。在来自增厚突变的组织中，这种化学物质出人意料地增加了跳动的强度，这表明这些细胞可能对这种类型的压力过度敏感。然而，当研究人员尝试使用旨在阻断生长反应的新型化合物时，结果却出人意料。该化合物并没有仅仅是减少压力反应，而是导致所有工程化心脏组织（包括健康的组织）完全停止了跳动。这表明，该化合物所针对的蛋白质对于心肌细胞的正常功能至关重要，阻断它对于细胞的生存来说过于危险。
这些发现强调了心脏病并非只有一个问题和一个解决方案。导致心脏增厚的遗传错误所导致的细胞行为和反应，与导致心脏变弱的错误所导致的反应截然不同。由于带有变弱突变的组织在实验室中发生物理性崩解，这表明心肌细胞的结构完整性受到了损害，使其无法承受正常的物理压力。这种物理上的脆弱性，结合这些细胞对压力信号的独特反应方式，为为什么这些疾病如此难以治疗提供了更清晰的解释。这项研究证实，使用源自患者的细胞在现实的三维模型中可以揭示这些关键差异，表明通往治愈之路可能需要针对特定的遗传缺陷进行定制化治疗，而非采用一刀切的方法。这项研究强调了心脏的复杂性，在这里，一个单一的遗传错误就能改写肌肉应对外界环境的规则。
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