Antibodies with Engineered Fc Domains Having Absolute Binding Selectivity to either FcγRIIa or FcγRI Delineate the Respective Effector Phenotypes by Human Monocytes and Macrophages
यह अध्ययन यह प्रदर्शित करने के लिए कि हालांकि दोनों रिसेप्टर्स फैगोसाइटोसिस (phagocytosis) और ट्रोगोसाइटोसिस (trogocytosis) को मध्यस्थता प्रदान कर सकते हैं, वे विशिष्ट साइटोकाइन स्राव प्रोफाइल को संचालित करते हैं, जिससे मानव मोनोसाइट और मैक्रोफेज इफ़ेक्टर कार्यों में उनके विशिष्ट योगदान को रेखांकित किया जा सके, या तो FcγRIIa या FcγRI के लिए पूर्ण चयनात्मकता वाले इंजीनियर किए गए IgG1 Fc डोमेन का उपयोग करता है।
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प्रतिरक्षा प्रणाली (इम्यून सिस्टम) खतरों को पहचानने और उन्हें खत्म करने के लिए कोशिकाओं के एक परिष्कृत नेटवर्क पर निर्भर करती है, चाहे वे हमलावर बैक्टीरिया हों या कैंसर की वृद्धि। इन रक्षकों में श्वेत रक्त कोशिकाएं जैसे कि मोनोसाइट्स और मैक्रोफेज शामिल हैं, जो शरीर की सफाई दल (क्लीनअप क्रू) के रूप में कार्य करती हैं। ये कोशिकाएं अपनी सतह पर विशेष सेंसर से लैस होती हैं जो एंटीबॉडीज को पहचानते हैं, जो कि Y-आकार के प्रोटीन हैं जिन्हें शरीर हमलावरों को चिह्नित करने के लिए बनाता है। जब एक एंटीबॉडी किसी विदेशी लक्ष्य से जुड़ती है, तो उसका पिछला हिस्सा, जिसे Fc क्षेत्र कहा जाता है, एक हैंडल की तरह बाहर निकला रहता है। प्रतिरक्षा कोशिकाएं अपने सेंसर के माध्यम से इस हैंडल को पकड़ लेती हैं, जिससे एक ऐसी प्रतिक्रिया शुरू होती है जिसमें लक्ष्य को पूरा निगल लेना या उसे नष्ट करने के लिए उसकी सतह के टुकड़ों को अलग कर देना शामिल हो सकता है। हालांकि, इन कोशिकाओं के पास कई अलग-अलग प्रकार के सेंसर होते हैं, और वे अक्सर एक साथ कई प्रकार के सेंसर व्यक्त (एक्सप्रेस) करती हैं। यह वैज्ञानिकों के लिए एक जटिल समस्या पैदा करता है: जब एक प्रतिरक्षा कोशिका प्रतिक्रिया करती है, तो यह बताना कठिन होता है कि किस विशिष्ट सेंसर ने इस प्रक्रिया को शुरू किया था। यह समझना कि कौन सा सेंसर क्या करता है, बेहतर दवाएं डिजाइन करने के लिए अत्यंत महत्वपूर्ण है, विशेष रूप से कैंसर और संक्रमणों के इलाज के लिए उपयोग की जाने वाली एंटीबॉडी थेरेपी के लिए, क्योंकि गलत सेंसर एक हानिकारक सूजन संबंधी प्रतिक्रिया (इंफ्लेमेटरी रिस्पॉन्स) को ट्रिगर कर सकता है जबकि सही वाला ट्यूमर को मार सकता है।
टेक्सास विश्वविद्यालय ऑस्टिन और टेक्सास विश्वविद्यालय ह्यूस्टन के शोधकर्ताओं ने इस पहेली को सुलझाने के लिए एक नए प्रकार का एंटीबॉडी हैंडल इंजीनियर किया है जो केवल एक विशिष्ट सेंसर से बात करता है। उन्होंने एंटीबॉडी टेल का एक संशोधित संस्करण बनाया, जिससे उस शर्करा अणु को हटा दिया गया जो आमतौर पर उस पर स्थित होता है, और फिर आनुवंशिक उत्परिवर्तन (जेनेटिक म्यूटेशन) की एक श्रृंखला के माध्यम से इसके आकार को सावधानीपूर्वक बदला। परिणाम स्वरूप उन्होंने एक वेरिएंट बनाया जिसे उन्होंने Fc2KG नाम दिया। यह इंजीनियर किया गया हिस्सा FcγRIIa नामक एक सेंसर से मजबूती से जुड़ता है, जो कई प्रतिरक्षा कोशिकाओं में पाया जाता है, लेकिन यह अन्य सेंसरों को पूरी तरह से अनदेखा कर देता है, जिसमें FcγRI नामक एक उच्च-समानता (हाई-एफिनिटी) वाला सेंसर भी शामिल है। यह समझने के लिए कि यह कैसे काम करता है, टीम ने एक्स-रे क्रिस्टलोग्राफी का उपयोग करके नए हैंडल की उसके रिसेप्टर के साथ लॉक हुई एक त्रि-आयामी तस्वीर ली। छवियों से पता चला कि उनके द्वारा पेश किए गए उत्परिवर्तन एक संरचनात्मक मचान (स्ट्रक्चरल स्कैफोल्ड) के रूप में कार्य करते हैं, जो एंटीबॉडी टेल को एक कठोर आकार में रखते हैं जो गायब शर्करा की भरपाई करता है। इसने इसे FcγRIIa सेंसर में पूरी तरह से फिट होने में सक्षम बनाया, जबकि अन्य सेंसरों में फिट होने के लिए यह बहुत अधिक अजीब बना रहा।
इस सटीक उपकरण के साथ, वैज्ञानिकों ने परीक्षण किया कि जब इन विशिष्ट एंटीबॉडीज से ढके लक्ष्यों को प्रस्तुत किया गया, तो विभिन्न प्रतिरक्षा कोशिकाएं कैसे प्रतिक्रिया देती हैं। उन्होंने THP-1 नामक सेल लाइन का उपयोग किया, जो मानव मोनोसाइट्स की नकल करती है, और देखा कि इन कोशिकाओं ने इंजीनियर एंटीबॉडीज से ढकी मोतियों (बीड्स) को कितनी तेजी और कुशलता से निगला। उन्होंने पाया कि जब मोतियों को FcγRIIa-विशिष्ट हैंडल से कोटिंग किया गया था, तो कोशिकाओं ने उन्हें उतनी ही प्रभावी ढंग से खाया जितना कि तब जब मोतियों को एक मानक एंटीबॉडी से कोटिंग किया गया था जो सभी सेंसरों से बात कर सकती है। दिलचस्प बात यह है कि जब उन्होंने इसमें मानव सीरम मिलाया, जो स्वाभाविक रूप से उच्च-समानता वाले सेंसर को ब्लॉक करता है, तो विशेष हैंडल ने पूरी तरह से काम किया, जबकि मानक एंटीबॉडी ने खाने की प्रक्रिया को ट्रिगर करने की अपनी क्षमता का बहुत हिस्सा खो दिया। इससे यह संकेत मिला कि FcγRIIa सेंसर इस खाने की प्रक्रिया का प्राथमिक चालक है, यहाँ तक कि अन्य प्रतिस्पर्धी कारकों की उपस्थिति में भी।
टीम ने यह देखने के लिए कि एक प्राकृतिक सेटिंग में यह कैसे काम करता है, प्राथमिक मानव रक्त कोशिकाओं पर काम किया। उन्होंने मोनोसाइट्स को दो समूहों में अलग किया: वे जिनमें CD16 नामक मार्कर था और वे जिनके बिना। CD16-पॉजिटिव कोशिकाएं अधिक आक्रामक लड़ाकू मानी जाती हैं। जब इन कोशिकाओं का सामना FcγRIIa-विशिष्ट हैंडल से ढके लक्ष्यों से हुआ, तो उन्होंने खाने की एक विशाल मात्रा की, जिसे फैगोसाइटोसिस (phagocytosis) कहा जाता है। हालांकि, जब उन्हीं कोशिकाओं को केवल FcγRI सेंसर से बात करने के लिए डिज़ाइन किए गए हैंडल से ढके लक्ष्यों के सामने प्रस्तुत किया गया, तो उन्होंने बहुत कम खाया। यह एक महत्वपूर्ण खोज थी, क्योंकि इसने स्पष्ट किया कि इन विशिष्ट कोशिकाओं के लिए, FcγRIIa सेंसर खाने के लिए मुख्य इंजन है, जबकि FcγRI सेंसर बहुत मामूली भूमिका निभाता है। इसके अलावा, शोधकर्ताओं ने कोशिकाओं द्वारा छोड़े गए रासायनिक संकेतों, या साइटोकिन्स (cytokines) को मापा। उन्होंने पाया कि FcγRIIa-विशिष्ट हैंडल ने एक विशिष्ट रसायन जिसे GM-CSF कहा जाता है, का भारी मात्रा में रिलीज किया, जो अधिक प्रतिरक्षा कोशिकाओं को लड़ाई के लिए बुलाने में मदद करता है। इसके विपरीत, FcγRI सेंसर के लिए डिज़ाइन किए गए हैंडल ने लगभग कोई रासायनिक रिलीज नहीं किया, जिससे पता चलता है कि ये दो सेंसर न केवल खाने के अलग-अलग स्तरों को संचालित करते हैं, बल्कि पूरे प्रतिरक्षा तंत्र को पूरी तरह से अलग अलार्म संकेत भी भेजते हैं।
अध्ययन ने यह भी देखा कि ये कोशिकाएं ट्रोगोसाइटोसिस (trogocytosis) की प्रक्रिया के माध्यम से कैंसर कोशिकाओं को कैसे मारती हैं, जहाँ प्रतिरक्षा कोशिका कैंसर कोशिका की सतह के टुकड़ों को कुतरती है। HER2 नामक प्रोटीन के विरुद्ध एक एंटीबॉडी से ढकी स्तन कैंसर कोशिकाओं का उपयोग करते हुए, शोधकर्ताओं ने पाया कि दोनों ही FcγRI-विशिष्ट और FcγRIIa-विशिष्ट हैंडल प्रतिरक्षा कोशिकाओं को कैंसर को कुतरने और मारने के लिए समान रूप से अच्छे थे। हालांकि, उसके बाद जारी किए गए रासायनिक संकेत फिर से अलग थे। केवल उस हैंडल ने जिसने FcγRI सेंसर को सक्रिय किया, प्रतिरक्षा कोशिकाओं को TNF-α जैसे सूजन संबंधी रसायनों को छोड़ने के लिए प्रेरित किया। FcγRIIa को संलग्न करने वाले हैंडल ने, भले ही वह कैंसर को मारने में उतना ही प्रभावी था, इस सूजन संबंधी प्रतिक्रिया को ट्रिगर नहीं किया। यह सुझाव देता है कि एंटीबॉडी किस सेंसर को संलग्न करती है, इसका चयन चिकित्सा को सूक्ष्म रूप से ट्यून करने के लिए किया जा सकता है: आप एक ऐसा डिज़ाइन चुन सकते हैं जो खतरनाक सूजन संबंधी तूफान (इंफ्लेमेटरी स्टॉर्म) को ट्रिगर किए बिना कैंसर कोशिकाओं को मारता है, या एक ऐसा जो दोनों करता है, यह चिकित्सा की आवश्यकता पर निर्भर करता है।
प्रतिरक्षा प्रणाली से केवल एक भाषा बोलने वाले एंटीबॉडीज बनाकर, शोधकर्ताओं ने एक स्पष्ट मानचित्र प्रदान किया है कि विभिन्न सेंसर शरीर की रक्षा में कैसे योगदान देते हैं। उन्होंने प्रदर्शित किया कि जबकि कई सेंसर अक्सर एक ही भौतिक कार्य, जैसे कि लक्ष्य को खाना, कर सकते हैं, वे इसे अलग-अलग गति से और अधिक महत्वपूर्ण रूप से, शरीर की समग्र प्रतिक्रिया के लिए अलग-अलग परिणामों के साथ करते हैं। कार्य से पता चलता है कि FcγRIIa सेंसर मोनोसाइट्स में खाने और विशिष्ट रासायनिक संकेतन के लिए एक शक्तिशाली चालक है, जबकि FcγRI सेंसर मैक्रोफेज में सूजन संबंधी साइटोकाइन रिलीज का प्राथमिक ट्रिगर है। ये निष्कर्ष वैज्ञानिकों को अगली पीढ़ी की एंटीबॉडी दवाओं को डिजाइन करने के लिए नियंत्रण का एक नया स्तर प्रदान करते हैं, जिससे वे ठीक उसी प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को चुनने में सक्षम होते हैं जिसे वे सक्रिय करना चाहते हैं और उन दुष्प्रभावों से बच सकते हैं जो गलत सेंसरों को ट्रिगर करने से आते हैं।
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