Chemical Genetic Targeting of the LRRK2 GTPase Domain
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि LRRK2 Roc-COR GTPase डोमेन को रासायनिक रूप से लक्षित करना किनेज गतिविधि को आंशिक रूप से कम करने के लिए एक व्यवहार्य वैकल्पिक चिकित्सीय रणनीति प्रदान करता है और पार्किंसंस रोग से जुड़ी पूर्ण किनेज निषेध (full kinase inhibition) से संबंधित ऑन-टारगेट विषाक्तता को संभावित रूप से कम कर सकता है।
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पार्किंसंस रोग एक ऐसी स्थिति है जो धीरे-धीरे शरीर की सुचारू रूप से हिलने-डुलने की क्षमता को छीन लेती है, जिसकी शुरुआत अक्सर हाथ में कंपन से होती है। कई रोगियों के लिए, इसका मूल कारण LRRK2 नामक एक एकल जीन है। यह जीन एक विशाल प्रोटीन बनाने के निर्देश देता है जो कोशिकाओं के भीतर एक आणविक मशीन की तरह कार्य करता है। सामान्यतः, यह मशीन कोशिकाओं के संचार और गति को नियंत्रित करने में मदद करती है, लेकिन जब इस जीन में उत्परिवर्तन (म्यूटेशन) होता है, तो मशीन बहुत अधिक गर्म होकर चलने लगती है, जिससे अत्यधिक गतिविधि उत्पन्न होती है जो अंततः मस्तिष्क को नुकसान पहुँचाती है। वर्षों से, वैज्ञानिकों ने इस मशीन के इंजन के उस हिस्से को लक्षित करके, जो ऊर्जा उत्पन्न करता है, एक ब्रेक के रूप में दवाएं बनाने की कोशिश की है ताकि मशीन की गति को कम किया जा सके। हालाँकि, इन दवाओं को एक कठिन समस्या का सामना करना पड़ा है: जब वे इंजन को बहुत अधिक धीमा कर देती हैं, तो वे फेफड़ों और गुर्दे में गंभीर दुष्प्रभाव भी पैदा करती हैं, जिससे लोगों में इनका सुरक्षित उपयोग करना कठिन हो जाता है। इसने शोधकर्ताओं को इस मशीन को नियंत्रित करने के एक अलग तरीके की खोज करने के लिए प्रेरित किया है, जो मशीन को पूरी तरह से बंद करने के बजाय, एक अधिक कोमल और सटीक समायोजन प्रदान कर सके।
जिस प्रोटीन की बात की जा रही है वह एक जटिल संरचना है जिसके कई अलग-अलग भाग हैं, जिनमें 'काइनेज' नामक एक इंजन और 'जीटीपीज़' (GTPase) नामक एक नियंत्रण स्विच शामिल है। जबकि इंजन मुख्य ध्यान का केंद्र रहा है, नियंत्रण स्विच को एक चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में काफी हद तक अनछुआ छोड़ दिया गया था। इस नए अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने यह देखने के लिए प्रयास किया कि क्या वे इस नियंत्रण स्विच को लक्षित कर सकते हैं। उनका लक्ष्य इस स्विच को सक्रिय करने का एक तरीका खोजना था ताकि इंजन की गति को स्वाभाविक रूप से कम किया जा सके, इस उम्मीद में कि इससे इंजन को सीधे जाम करने से होने वाले कठोर दुष्प्रभावों से बचा जा जा सके। इसे करने के लिए, उन्होंने 'केमिकल जेनेटिक्स' नामक एक चतुर रणनीति का उपयोग किया, जिसमें प्रोटीन को थोड़ा बदलना शामिल है ताकि मौजूदा दवाएं, जो किसी अन्य प्रोटीन के लिए डिज़ाइन की गई हैं, उससे जुड़ सकें। उन्होंने एक ऐसी दवा ली जिसे मूल रूप से एक विशिष्ट प्रकार के कैंसर के इलाज के लिए एक अलग प्रोटीन को लक्षित करने हेतु विकसित किया गया था, और पार्किंसंस से संबंधित प्रोटीन को उसे स्वीकार करने के योग्य बनाया।
टीम ने सबसे पहले LRRK2 प्रोटीन का एक संस्करण बनाया जिसे इसकी संरचना में कुछ विशिष्ट परिवर्तनों के साथ संशोधित किया गया था, जिसने अनिवार्य रूप से एक नया 'पॉकेट' बना दिया जहाँ दवा फिट हो सके। उन्होंने लैब में इस संशोधित प्रोटीन का परीक्षण किया और पाया कि 'डिवारासिब' (divarasib) नामक दवा वास्तव में इससे जुड़ सकती है। उच्च-रिज़ॉल्यूशन इमेजिंग का उपयोग करते हुए, उन्होंने पुष्टि की कि दवा उस पॉकेट में ठीक वैसे ही बैठती है जैसे कि अपने मूल लक्ष्य में, और एक स्थिर संबंध बनाती है। इसने सिद्ध कर दिया कि पार्किंसंस प्रोटीन के नियंत्रण स्विच को भौतिक रूप से एक दवा द्वारा सक्रिय किया जा सकता है, जो एक महत्वपूर्ण प्रगति है क्योंकि इस प्रकार के स्विचों को लक्षित करना लंबे समय से बहुत कठिन माना जाता रहा है।
जब शोधकर्ताओं ने मानव कोशिकाओं में इस संशोधित प्रोटीन को पेश किया और दवा डाली, तो उन्होंने एक दिलचस्प और अप्रत्याशित परिणाम देखा। दवा ने प्रोटीन के इंजन की गतिविधि को सफलतापूर्वक कम कर दिया, लेकिन उसने इसे पूरी तरह से नहीं रोका। मशीन को बंद करने के बजाय, दवा ने ऐसा प्रतीत हुआ जैसे उसने इंजन की गति को कम करके एक सुरक्षित स्तर पर ट्यून कर दिया है। यह परिणाम उस स्थिति से अलग है जो तब होती है जब वैज्ञानिक पारंपरिक दवाओं का उपयोग करके इंजन को सीधे ब्लॉक करते हैं। वे पारंपरिक दवाएं मशीन को पूरी तरह से बंद कर देती हैं, जिससे पिछले परीक्षणों में देखे गए जहरीले दुष्प्रभाव उत्पन्न होते हैं। इसके विपरीत, नियंत्रण स्विच को सक्रिय करने से हानिकारक अति-सक्रियता तो कम हो गई, लेकिन प्रोटीन के आवश्यक कार्यों को समाप्त नहीं किया। शोधकर्ताओं ने यह भी पाया कि प्रोटीन की संरचना में एक विशिष्ट परिवर्तन, जिसे उन्होंने दवा को बांधने के लिए पेश किया था, वास्तव में प्रोटीन के बहुत तेज़ चलने के लिए जिम्मेदार था। एक दूसरे, क्षतिपूर्ति करने वाले परिवर्तन के साथ इस संरचनात्मक दोष को ठीक करके, वे बिना दवा के भी प्रोटीन को शांत करने में सक्षम रहे, जिससे पुष्टि हुई कि नियंत्रण स्विच और इंजन आपस में मजबूती से जुड़े हुए हैं।
अध्ययन बताता है कि नियंत्रण स्विच एक साधारण ऑन-ऑफ बटन के रूप में नहीं, बल्कि एक सूक्ष्म-ट्यूनिंग डायल के रूप में कार्य करता है जो यह नियंत्रित करता है कि इंजन कितनी मेहनत करता है। जब दवा स्विच से जुड़ती है, तो यह प्रोटीन की आंतरिक संरचना को इस तरह बाधित करती है कि इंजन की गति स्वाभाविक रूप से धीमी हो जाती है, फिर भी कोशिका के सामान्य रूप से कार्य करने के लिए पर्याप्त गतिविधि बनी रहती है। यह निष्कर्ष पार्किंसंस रोग के उपचार के लिए एक आशाजनक नया मार्ग प्रदान करता है। यह सुझाव देता है कि भविष्य की चिकित्साओं को प्रभावी होने के लिए प्रोटीन को पूरी तरह से चुप कराने की आवश्यकता नहीं हो सकती है। इसके बजाय, नियंत्रण स्विच को लक्षित करके, डॉक्टर प्रोटीन को एक स्वस्थ संतुलन में वापस ला सकते हैं, जिससे संभावित रूप से उन खतरनाक दुष्प्रभावों से बचा जा सकता है जिन्होंने पिछले उपचारों को रोक दिया था। हालांकि यह कार्य कोशिकाओं में किया गया था और अभी तक मनुष्यों पर नहीं हुआ है, फिर भी यह एक मजबूत 'प्रूफ ऑफ कॉन्सेप्ट' प्रदान करता है कि नियंत्रण स्विच को लक्षित करना सीधे इंजन को ब्लॉक करने वाले वर्तमान दृष्टिकोण की तुलना में एक व्यवहार्य और संभावित रूप से सुरक्षित विकल्प है।
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